177141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-benzoil-oxiránkarboxamid-származékok előállítására
3 177141 4 1. táblázat folytatása R Rl R2 4-trifluormetil-H H 4-acetamido-H H 4-acetiloxi-H H 3-nitro-H H 4-klór-C2H4-0-C2H4~ 44dór-H 2-propenil-4-klór-H 2-propinil-2,4-diklór-H H 3-trifluormetil-H H Különösen előnyöseknek bizonyultak az (I) általános képletü vegyületek transz-izomeqei, ezek ugyanis igen nagy mértékben gátolják a melegvérű állatok (elsősorban emlősök) zsírképzését. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű akrilamid származékokat — e képletben R, R1, R2 és n jelentése a megadott — bázis jelenlétében hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk. Általában úgy járunk el, hogy a hidrogén-peroxidot mérsékelt fölöslegben alkalmazzuk, és a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű bázist [például a (II) általános képletű akrilamid-származácra vonatkoztatva 2—5 mól % nátrium-hidroxidot] adunk. Oldószerként például etanolt alkalmazhatunk, amely csekély mennyiségű vizet is tartalmazhat. A reakciót általában 20—80°C-on, előnyösen 40—60°C-on hajtjuk végre. A (II) általános képletű akrilamid származékokat a következőképpen állíthatjuk elő: A megfelelő 3-benzoil-akrilsav származékot megfelelő folyékony közegben (például alkil-halogenidekben, így metilén-kloridban), mérsékelten megnövelt hőmérsékleten [például körülbelül 40 °C-on (a metilén-klorid forráspontján)] kis (5—20%-os) fölöslegben yett foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk, és az így kapott savkloridot ammóniával vagy valamely H—NR1 R2 általános képletü aminnal — ahol R1 és R2 jelentése a megadott — reagáltatva a kívánt amidvegyületté alakítjuk. Az utóbbi reakciót célszerűen oldószerben, például benzolban vagy toluolban, alacsony hőmérsékleten, például -5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Szükség esetén a reakció teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet a reakció egy későbbi szakaszában szobahőmérsékletre vagy azt kissé meghaladó hőmérsékletekre (például 30-40 °C-ra) melegíthetjük. A (II) általános képletű akrilamid származékokat a következő eljárással is előállíthatjuk: a megfelelő akrilsav származékot tercier amin, például trietil-amin jelenlétében, folyékony reakcióközegben, például kloroformban, vagy toluolban klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk. A reakciót alacsony hőmérsékleten (például -5 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten) kezdjük, majd a reakció teljessé tétele érdekében az elegyet szobahőmérsékletre vagy azt kissé meghaladó hőmérsékletre melegítjük. Az így kapott vegyes anhidridet ammóniával vagy valamely H—NR1!*2 általános képletű aminnal reagáltatva alakítjuk a kívánt amidvegyületté. A (II) általános képletű akrilamid származékok előállításában kiindulási anyagokként felhasznált akrilsav származékok legnagyobb részét úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő R szubsztituenseket hordozó benzolt a Friedel-Crafts reakciók körülményei között maleinsavanhidriddel reagáltatjuk [D. Papa és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 70, 3356 (1948)]. A (3-trifluormetil-benzoil)-akrilsavat a 3 753 997 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő, (3-trifluormetil)-acetofenon és glioxilsav reakciója utján. Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű állatok, például háziállatok, állatkertben tartott állatok, haszonállatok és prémesállatok (így kutyák, macskák, nercek, juhok, kecskék, sertések, szarvasmarhák, lovak, öszvérek, szamarak és szárny^so1 ) zsírképzésének szabályozására használhatjuk fel. A kezelés során az állatoknak orális vagy parenterális úton adjuk be az (I) általános képletű hatóanyagot, illetve két vagy több (I) általános képletű hatóanyag elegyét. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy szokásos állatgyógyászati kompozíciók formájában adhatjuk be. A találmány szerint tehát továbbá melegvérű állatok zsírképzésének meggátlására alkalmas, (I) általános képletű hatóanyagokat és gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat tartalmazó állatgyógyászati készítményeket állítunk elő. A hatóanyagokat, illetve az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeket szokásos módon juttathatjuk a kezelendő egyedek szervezetébe. A hatóanyagokat, illetve a kompozíciókat orális adagolás esetén például folyékony itatókészítmény formájában, szondán át, az állatok eledeléhez vagy ivóvizéhez keverve, takarmánykiegészítő anyagokhoz keverve, vagy orális adagolásra szánt gyógyszerkészítmények (például oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók, tabletták, bóluszok, porkészítmények, granulátumok, kapszulák', szirupok és emulziók) formájában adhatjuk be. A parenterális adagolásra szánt készítmények például oldatok, szuszpenziók, diszperziók vagy emulziók lehetnek. A hatóanyagokat implantációs készítmények vagy egyéb, szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító készítmények formájában is beadhatjuk. A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászatilag alkalmazható közömbös hordozóanyagokként például vizet, ehető olajokat, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot és/vagy növényi gumikat használhatunk fel. A zsírképzés gátlásához szükséges hatóanyagmennyiség a felhasznált (I) általános képletű vegyület jellegétől és a kezelt állat fajától függően változik. Általában megfelelő eredményeket érünk el akkor, ha a hatóanyagokat körülbelül 1-500 mg/kg-os dózisban adjuk be az állatoknak. A hatóanyagokat egyetlen dózisban, egy napon több dózisban, vagy több napon keresztül huzamosan adagolhatjuk. A kezeléshez szükséges dózistartományt minden egyes állat esetén az egyéni szükségletnek megfelelően kell meghatározni, az egyes hatóanyagok szükséges dózisát szakember egyszerűen meghatározhatja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
