177120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diklór-6-oxo-7-metil- 7-fenil-1,2,7,8- tetrahidro-6H-indeno [5,4-b] furán- karbonsav előállítására
11 177120 12 jeges vizes hűtés közben, majd 4 liter vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist leválasztjuk, molekulaszitán szárítjuk és szárazra pároljuk. 2 - M e t il - 2 -fenil-5-metoxi-6,7 -diklór-1 -indanont kapunk, amely benzol és ciklohexán 1 :2 arányú elegy éből átkristályosítva 164—165° -on olvad. Analízis a Ci7Hi4C1202 képlet alapján: számított: C = 63,57%, H = 4,39%, talált: C = 63,24%, H « 4,68%. E) 2-Metil-2-fenil-5 -hidroxi-6,7 -diklór-1-in dánon 4,94 g (0,015 mól) 2-metil-2-fenil-6-metoxi-6,7-diklór-1-indanont és 50 g piridin-hidrokloridot elegyítünk, és a reakcióelegyet 1 órán át hevítjük 175 °C-on, majd pedig 500 ml vízbe öntjük, 2,05 g 2-met0-2-fenil-5-hidroxi-6,7-diklór-1 -indanon különül el, amely etanol és víz 2:1 arányú elegyéből történő átkristályosítás után 194-196 °C-on olvad Analízis a CléHi2Cl2 02 képlet alapján: számított: C = 62,56%, H = 3,94%, talált: C =62,60%, H=4,ll%. F) 2-Metil-2-fenil-5 -alliloxi-6,7 -diklór-1-indanon 15 g (0,049 mól) 2-metil-2-fenil-5-hidroxi-6,7-diklór-1-indanont, 7,4 g (0,053 mól) káliumkarbonátot, 6,58 g (0,054 mól) allilbromidot és 80 ml dimetilformamidot elegyítünk, és a reakcióelegyet egy órán át hevítjük kevertetés közben 55 °C-on, majd pedig 400 ml vízben öntjük. Az elkülönülő 2-metil-2- -fenil-5 -alliloxi-6,7 -diklór-1 -indanon ciklohexánból történő átkristályosítás után 105 °C-on olvad. Anah'zis a C19H16C1202 képlet alapján: számított: C = 65,72%, H = 4,64%, talált: C =66,14%, H =4,65%. G) 2-Metil-2-fenil-4-allil-5-hidroxi-6,7- -diklór-1 -indanon 12,5 g (0,036 mól) 2-metil-2-fenil-5-alliloxi-6,7- -diklór-1-indanon 1120 ml N,N-dietil-anilinnel elegyítünk, a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatjuk, majd feleslegben vett hideg híg sósav-oldatba öntjük. A terméket éterbe átrázzuk, az éteres oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az éteres oldat bepárlásával 2-metil-2-fenil-4-allil-5-hidroxi-6,7-diklór-l-indanont kapunk, amely butilkloridból történő átkristályosítás után 125 °C-on olvad. Analízis a C19H16C1202 képlet alapján: számított: C =65,72%, H =4,64%, talált: C =65,65%, H =4,74%. H) 4,5 -Diklór-2-hidroxi-metil-6-oxo-7-metil-7-fenil-l ,2,7,8-tetrahidro-6H-indeno[5,4-b]furán (beta-izomer) 1,73 g (0,005 mól) 2-metil-2-fenil-4-allil-5-hidroxi-6.7- diklór-1-indanont 30 ml metilénkloridban oldunk, majd az oldathoz 1,03 g (0,006 mól) m-klór-perbenzoe-savat és 0,01 g 4,4’-tio-bisz-6-tercier-butil-m-krezolt adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatjuk, majd lehűtjük 25 °C-ra. Az elkülönülő m-klór-benzoesavat szűrjük, az oldatot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó olajat 20 percig hevítjük 120 °C-on. 4,5-Diklór-2- -hidroxi-metil-6-oxo-7 -metil-7 -fenil-1,2,7,8-tetrahidro-6H-indeno[5,4-b]furánt kapunk (beta izomer), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez. I) 4,5-Diklór-6-oxo-7-metil-7-fenil-l ,2,7,8- -tetrahidro-6H-indeno[ 5,4-b]furán■ -2-karbonsav (beta-izomer) A szintézis H) lépésében előállított 4,5-diklór-2- -hidroxi-metil-6-oxo-7-metil-7-fenil-l,2,7,8- tetrahidro-6H-indeno[5,4-b]furánt 60 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 10 ml víz és 1,24 ml tömény kénsav elegyében oldott 1,4 g krómtrioxidot tartalmazó oxidáló oldatot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át kevertetjük 25 °C-on, majd a terméket tartalmazó acetonos oldatot dekantáljuk a kivált sókról, 60 ml vízzel hígítjuk, 0,1 g nátriumszulfíttal kezeljük és csökkentett nyomáson 60 ml térfogatúra pároljuk be. A bepárolt oldatot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. 4,5-Diklór-6-oxo-7-metil-7-fenil-l,2, 7.8- tetrahidro-6H-indeno[5,4-b]furán-2-karbonsavat (beta-izomer) kapunk, amely nitrometánból történő átkristályosítás után 188°C-on olvad, és 1/6 mól nitrometánt tartalmaz szolvátként. Analízis: a C,9Hi4Cl204 (+1/6CH3N02) képlet alapján: számított: C = 59,27%, H = 3,77%, N = 0,6%, talált: C = 59,00%, H = 3,72%, N = 0,24%. 3. példa Az (I) képletű 4,5-diklór-6-oxo-7-metil-7-fenil-l,2, 7,8-tetrahidro-6H-indano[5,4-b]furán-2-karbonsav előállítható 4,5 -diklór-6-oxo-7-fenil-1,2,7,8-tetrahidro-6H- indeno-furán-2-karbonsav és metil-jodid reagáltatásával is. Az ezzel a reakcióval kapott vegyület jellemzői jól egyeznek az 1. példa szerinti termát megfelelő jellemzőivel. Az (1) képletű vegyület különféle dózisokban adható be, például orális alkalmazás esetén tabletta formájában, vagy például intravénás befecskendezéssel. A napi dózis is igen eltérő lehet. Például 2, 5, 10, 25, 100, 150 és 250 mg hatóanyagot tartalmazó osztott tabletták állíthatók elő, amelyek segítségével 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
