177120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diklór-6-oxo-7-metil- 7-fenil-1,2,7,8- tetrahidro-6H-indeno [5,4-b] furán- karbonsav előállítására
5 177120 6 sav előállítására a (VII) képletű kiindulási vegyületet egy CH3Z általános képletű metil-halogeniddel reagáltatok. Az alkilezés során a (VII) képletű vegyületet először bázissal, például alkálifém-hidriddel, így nátrium-hidriddel vagy alkálifém-alkoxiddal, így kálium-tercier-butiláttal hevítjük. További bázisként például nátríum-amidot, lítium-amidot is alkalmazhatunk. A képződő karbaniont ezután a CH3Z általános képletű metilezőszerrel reagáltatjuk. Minden olyan oldószer alkalmazható a metilezéshez, amely nem, vagy gyakorlatilag nem lép reakcióba a reakciókomponensekkel. Alkalmas oldószer például az 1,2-dimetoxi-etán, tercier-butanol, benzol, dimetil-formamid, stb. A reakciót 25-100 °C hőmérsékleten végezzük. Az (X) képletű vegyület aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. A diasztereomerek önmagában ismert módon különíthetők el, és az optikai antipódok az alábbiakban leírt módon választhatók szét. A találmány tárgyát tehát nem csupán a racém (I) képletű diasztereomerek előállítása képezi, hanem ezek optikailag aktív antipódjaik előállítása is. Az, hogy a lehetséges diasztereomerek közül az egyik, vagy a másik, vagy mindkettő, képződik, jelentős mértékben függ a (Ilg) képletű epoxi-vegyület szerkezetétől és azoktól a reakciókörülményektől, amelyek között a furángyűrű kialakul, azaz a (X) képletű indenofurán-származék képződésének körülményeitől. Az alacsony reakcióhőmérséklet (például 0°C és szobahőmérséklet között) az alfa diasztereomer képződésének kedvez (lásd az 1. példát), míg a magasabb reakcióhőmérséklet (például 65-125 °C között) a beta diasztereomer képződését segíti elő (lásd a 2. példát). Ha a két diasztereomer keveréke képződik, azok önmagában ismert módon választhatók szét és azonosíthatók, például frakciónak kristályosítással vagy kromatográfiával, mivel eléggé eltérő olvadásponttal és oldhatósági tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) képletű racém sav optikai izomeijeinek szétválasztása olyan módon történhet hogy a racém izomerelegyből optikailag aktív bázissal sót képezünk. Optikailag aktív bázisként (+)- vagy (-)-amfetamint, (-)-cinkonidint, dehidroabietil-amint, (+)vagy (-)-alfa-metil-benzil-amint, (+)- vagy (-)-alfa-(l-naftil)-etil-amint, brucint vagy sztrichnint alkalmazhatunk. Oldószerként példáid metanolt, etanolt 2-propanolt, benzolt, acetonitrilt, nitro-metánt, acetont stb. alkalmazhatunk. Ilyen módon két diasztereomer só képződik az oldatban, amelyek közül az egyik rendszerint jobban oldódik az alkalmazott oldószerben a másiknál. A kristályosán kivált só ismételt átkristályosításával megkapjuk a tiszta enantiomert. Az optikailag tiszta (I) általános képletű indeno(5,4-b)furán-2-karbonsavat a tiszta enantiomersó ásványi savas kezelésével szabadítjuk fel, éterrel extraháljuk, az oldószert lepároljuk és az optikailag tiszta antipódot átkristályosítjuk. A másik optikailag tiszta antipódot általában olyan módon különitjük el, hogy eltérő bázissal végezzük a diasztereomer só képzését. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a részben rezolvált savat elkülönítjük az egyik diasztereomer só tisztítási anyalúgjaitól, és másik optikailag aktív bázis segítségével folytatjuk a rezolválást. A találmány szerint az (I) képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Jóllehet a diuretikumoknak gyakran életmentő szerepük van a fentebb említett kedvező terápiás hatások folytán, a legtöbbjüknél hátrányos, hogy jelentős mennyiségű káliumion kiválasztását okozzák. Abban az esetben, ha a káliumion-veszteség jelentős, súlyos izomgyengeség és rendkívüli fizikai kimerülésérzet lép fel. Ilyenkor ugyanis a betegből eltávoznak a nem kívánt nátriumionok a diuretikus gyógyszerek hatása következtében, azonban a káliumionok egyidejű kiválasztása lehetetlenné teszi a szükséges egyensúly kialakulását. A találmány szerint ezért az (I) képletű vegyületet valamely pirazinoil-guanidin vegyülettel együtt alkalmazzuk, vagy só formájában, vagy pedig a piranizoil-guanidin-hidrokloridsóval elegyítve a betegek kezelésére, hogy ilyen módon megakadályozzuk a káliumionok túlzott mennyiségének kiürülését, anélkül, hogy befolyásolnánk vagy ténylegesen növelnénk a kiürült nátriumion-mennyiséget. Piranizoil-guanidin vegyületként előnyösen N-amidino-3,5-diamino-6-klór-pirazin-karboxamidot (amilorid) vagy hidrokloridját alkalmazzuk. A találmány szerint tehát az előállított, különösen diuretikus-szaluretikus hatású gyógyszerkészítmény adott esetben valamely pirazinoil-guanidin vegyületet, előnyösen N-amidino-3,5-diamino-6-klór-pirazin-karboxamidot is tartalmazhat. Ha az (I) képletű karbonsav N-amidino-3,5-diamino-6-klór-pirazin-karboxamid-sóját alkalmazzuk a betegek kezelésére további előnyként jelentkezik a só rossz oldhatósága, ami lassúbbá- és fokozatossabbá teszi a sónak az emésztőrendszerből történő felszívódását. így ez a megoldás a mikrokapszulázáshoz hasonló nyújtott hatást biztosít. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 4,5 -Diklór-6-oxo-7 -metil-7-fenil-1,2,7,8- -tetrahidro-6H-indeno[ 5,4-b]furán-2-karbonsav (alfa-izomer) A) 2’,3’-Diklór-4’-metoxi-izobutirofenon 100 g (0,565 mól) 2,3-diklór-anizolt és 66 g (0,62 mól) izobutiril-kloridot 400 ml metilénkloriddal elegyítünk, az elegyet keverés közben 5 °C-ra hűtjük és egy órán át 93 g (0,62 mól) alumíniumkloriddal kezeljük. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjen 25 °C-ra, és 24 óra elteltével 30 ml sósavat tartalmazó 400 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot frakcionáljuk. 68 g 2\3’-düdór-4’-metoxi-izobutirofenont kapunk, Fp. 120-130 °C/0,5 Hgmm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
