177118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oligo- és poligalaktururonsav-dinitrátok fémkomplexeinek előállítására
3 177118 4 -Österreich-Schweiz, Ges. für Biophys. and Strahlenbiol, Wien, 1964. szeptember 14—16.). A fémkomplexek biológiai aktivitását a komplex stabilitásán kívül a molekulasúly, illetve részecskesúly is jelentősen befolyásolja. Nagy molekulasúlyú komplexek, például poliszacharidokkal stabilizált kolloid vas(III)-oxid-hidrátok (így vas(III)-hidroxid-dextrán (Imferon, Imferdex, Myofer, Impozil), kolloid vas(III)-oxid-dextrin (Pigdex, Astrafer, Ferrigen) vagy vas(III)-hidroxid-szacharát (Ferriverin)] intravénás injekciós vagy infúziós beadagolása esetén még abban az esetben sem tapasztalható jelentős vasleadás, ha a bevitt vasmennyiség a plazma fiziológiás vaskoncentrációjának többszázszorosát is eléri (J. Clin. Path. 21, 611 /1968/). E vegyületek további kedvezőtlen tulajdonsága, hogy nem kívánt mellékhatásokat, például máj- és lépduzzadást, hemosziderózist (J. Exp. Med. 109, 197 /1959/, J. Láb. Clin. Med. 73 Hl, 181 /1969/, Arch, Path. Lab. Med. 103, 21 /1979/), gyulladásosinfiltrációt, ödémát, duzzadást és lokális szövetelhalást (Path. Vet. 4, 58 /1967/) idéznek elő. Ezzel szemben a kismolekulasúlyú készítmények, így a vas(Ill)-glükonát, vas(II)-glükonát-laktobionát, vas(II)-laktobionát, vas(Il)-oxalát és vas(II)-laktát mind intramuszkuláris, mind szubkután adagolás esetén gyorsan eljutnak a véredényrendszerbe, és telítik az apotranszferint, apolaktoferint, szérum-albumint és gamma-globulint. Ez a fehéijetelítődés káros melléktünetek, így láz, hányás, hasmenés, szédülés és fejfájás fellépéséhez vezet (R. R. Mc. Cury: .Parenteral Iron Therapy in Iron Deficiency”, Halberg és munkatársai, Acad. Press, London-New York, 1970, 537. oldal). További hátrányt jelent, hogy a kismolekulasúlyú készítmények beadagolásakor a vérben a fiziológiás szintnél jóval nagyobb mennyiségű fémion van jelen, ami a fertőző baktériumok által termelt erős kelátorok számára könnyen hozzáférhető. A fertőzés révén a szervezetbe kerülő baktériumok tehát könnyen meg tudják szerezni a szaporodásukhoz nélkülözhetetlenül szükséges fémionokat, így gyorsan elszaporodnak a szervezetben, és elpusztíthatják a gazdaszervezetet (Adv. Chem. Ser. 162, 55 /1977/). Az ismert fémkomplexek egy része, így a nátrium-vas(IlI)-glükonát és a vas(IH)-dextrán karcinogén mellékhatást is fejt ki (Brit. J. Cancer 22, 521 /1968/, 15, 838 /1961/, 21, 448 /1967/ és 22, 116 /1968/, Brit. Med. J. 1, 1593 /1964/ és 1, 1800 11962/, J. Am. Med. Áss. 182, 1334 /1962/), ami tovább korlátozza e készítmények alkalmazhatóságát. A kolloid vas(III)-hidroxid poliszacharidával történő stabilizálásával előállított készítmények további hátránya, hogy nem egységesek, kémiai összetételük nem definiált, és vastartalmúk az előállítás körülményeitől függően jelentősen változhat. Ezek a készítmények előre meghatározható és reprodukálható biológiai hatás kiváltására tehát nem alkalmasak (Lancet 1947 IL, 49, Brit. Med. J. 1954, I., 984, Scand. J. Haem. S. 32, 21 /1977/). A találmány értelmében olyan új fémkomplexeket kívánunk előállítani, amelyek mentesek az ismert fémkomplexek hátrányaitól, azaz kémiailag és biológiailag jól definiáltak, vízben oldhatóak, közepes stabilitásúák, és az élő szervezetbe parenterális úton bejuttatva a szervezet megfelelő kelátorainak rövid idő alatt hatásosan átadják esszenciális fémion-tartalmukat, anélkül azonban, hogy káros mellékhatásokat vagy toxikus tüneteket váltanának ki. Kísérleteinek során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű oligo- vagy poligalakturonsav-dinitrát-fémkomplexek maradéktalanul eleget tesznek a felsorolt követelményeknek. A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű oligo- vagy poligalakturonsav-dinitrát-fémkomplexek előállítására - ahol n értéke 10 és 150 közötti egész szám, M alkálifém-iont, alkáliföldfém-iont és/vagy valamely 3d-pályával rendelkező átmeneti fémiont jelent, azzal a feltétellel, hogy a fémkomplex vagy kizárólag alkálifém-iont vagy valamely alkálifém-iont és amellett legalább egy további, alkálifémtől eltérő fémiont tartalmaz, és z a . fémion vegyértékével, illetve oxidációs számával egyenlő egész számot jelent. A leírásban és az igénypontsorozatban a „fémion” megjelölésen a fémből és oxigénatomokból álló pozitív ionokat, így a [Mo(0)2]+ és V02+ iont is értjük. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű oligo- vagy poligalakturonsav-dinitrátot — ahol n értéke a fenti — vagy alkálifémsóját vizes közegben egy vagy több Mz+ általános képletű fémion sójával vagy a kialakítandó oligo- vagy poligalakturonsav-dinitrát komplexénél kisebb stabilitási állandójú komplexével (például acetátjával), illetve alkálifém-ionok bevitele esetén a felsoroltakon kívül az alkálifém hidroxidjával reagáltatunk. Miként már említettük, a találmány szerint előállítható oligo- vagy poligalakturonsav-dinitrát-fémkomplexek minden esetben tartalmaznak alkálifém-iont. A fent közöltek értelmében az alkálifém-ionokat sóik (így kloridjaik, karbonátjaik, hidrogénkarbonátjaik stb.), kis stabilitási állandójú komplexeik vagy hidroxidjaik formájában építhetjük be a molekulába. Az alkálifém-ionok bevitelére különösen előnyösen alkalmazhatunk lúgosán hidrolizáló alkálifém-vegyületeket, például alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat és -hidrogénkarbonátokat. Egyes esetekben alkálifém-ionokon kívül egyéb ionokat nem építünk be az oligo- vagy poligalakturonsav-dinitrátba. Az egyfémes (kizárólag alkáüfém-iont tartalmazó) komplexeknél azonban lényegesen előnyösebbek azok a komplexek, amelyek az alkálifém-ionok mellett még legalább egy egyéb Mz+ általános képletű fémiont (például vas-, réz-, kobalt-, mangán-, cink-, króm- és/vagy nikkel-iont) is tartalmaznak. A fémionokat egyetlen lépésben vagy külön műveletekben építhetjük be az oligo- vagy poligalakturonsav-dinitrátba. Előnyösen úgy járunk el, hogy a kiindulási oligo- vagy poligalakturonsavat első lépésben egy lúgosán hidrolizáló alkálifém-vegyülettel (például káliumhidroxiddal) a beépítendő további fémion(ok) hidroxidjának (illetve hidroxidjainak) leválási pH-értékéig semlegesítjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
