177107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású új 1- fenil-etanolamin-származékok előállítására
5 177107 6 —20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Nátriumciánbórhidrid alkalmazása esetén előnyösen 4 körüli pH-n dolgozhatunk (pl. ecetsav jelenlétében). Megjegyezzük, hogy eljárásunk b) változata a „reduktív alkilezés” néven ismert módszer és legalábbis részben egy (VI) általános képletű közbenső terméken keresztül játszódik le (mely képletben R1, R2, R3, A és Q jelentése a fent megadott). Eljárásunk b) változatát ezért kívánt esetben két lépésben is elvégezhetjük, azaz előbb elkészítjük a (VI) általános képletű közbenső terméket, majd redukciónak vetjük alá. Az (V) általános képletű kiindulási aldehideket előnyösen a példákban leírt módon a megfelelő acetofenon-származékokból [Hal helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület] szeléndioxidos oxidációval vagy a megfelelő fenacilbromidokból [Hal helyén brómatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület] dimetilszulfoxidos oxidációval állíthatjuk elő. Az utóbbi reakciókat önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Eljárásunk c) változata szerint egy (VII) általános képletű vegyületet redukálunk. U előnyösen benzil-csoportot képvisel. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium, platina vagy nikkel jelenlétében) hígító- vagy oldószerben (pl. etanol vagy víz vagy elegyeik) hajthatjuk végre. A redukciót pl. 15—35 °C-on, adott esetben hidrogén-nyomás alatt (pl. 5 kg/cm2 értékig terjedő nyomáson) végezhetjük el. A fenti reakció során a W helyén levő védő-csoport eltávolításához szükséges reduktív körülmények hatására az U helyén adott esetben jelenlevő karbonil-csoport is redukálódik. Az U helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű aril-ketonok (ahol R1, R2, R3, A, Q és W jelentése a fent megadott) nátriumbórhidrides redukciójával állíthatjuk elő az a) eljárás-változatnál ismertetett körülmények között. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az így előállított, U helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket izolálás és tisztítás nélkül ugyanabban a reakcióedényben alakítjuk tovább a c) eljárás-változatunk szerint. A (VIII) általános képletű aril-ketonokat [melyek U helyén karbonilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű kiindulási anyagok] a megfelelő (III) általános képletű fenacilhalogenid és egy (IX) általános képletű amino-vegyület (mely képletben W, R2, R3, A és Q jelentése a fent megadott) reakciójával állíthatjuk elő. Az eljárást az a) eljárás-változatnál a (II) általános képletű vegyületek előállítására közölt eljárással analóg módon végezhetjük el. A (IX) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű aminoknak (mely képletben W, R2, R3 és A jelentése a fent megadott) egy Q-OH általános képletű savból leszármaztatható acilezőszerrel (pl. savkloriddal vagy -bromiddal) történő szelektív acilczésével állíthatjuk elő. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A (X) általános képletű aminok standard módszerekkel állíthatók elő. W helyén benzil-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen a megfelelő (IV) általános 5 képletű amin és benzaldehid nátriumbórhidrid jelenlétében végrehajtott reduktív alkilezésével, b) eljárás-változatunkkal analóg módon állíthatjuk élő. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit pl. a megfelelő racemát rezolválásával 10 állíthatjuk elő. A rezolválást szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű racemátot valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk, majd a kapott diasztereomer-sópár tagjait hígítóvagy oldószerből (pl. etanol) történő frakciónak 15 kristályosítással szétválasztjuk, végül az (I) általános képletű optikailag aktív antipódot sójából valamely bázissal enyhe körülmények között történő kezeléssel felszabadítjuk. Optikailag aktív savként előnyösen pl. (+)- vagy (—)-0,0-di-p-toluoil-borkősavat 20 alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savval szokásos módon történő reagáltatással gyógyászat ilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. 25 Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — a gyulladás körzetébe helyileg felvive gyulladásgátló hatást fejtenek ki és gyulladásos bőrbetegségek vagy bőrgyulladások helyi kezelésére alkalmazhatók. 30 Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló tulajdonságait standard tesztekkel egérfülön kroton-olaj által előidézett gyulladás gátlásával igazolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonysága az adott teszt-vegyület kémiai szerkezeté- 35 tői függ; azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a fenti tesztnél 0,20 mg/fül vagy ennél kisebb helyileg alkalmazott dózisban szignifikáns gyulladásgátlást mutatnak. A fenti tesztben hatékony dózisok nem okoztak 40 toxikus tüneteket. Az (I) általános képletű vegyületeket ember és melegvérű állatok bőrén fellépő gyulladások helyi kezelésére általában napi 20 pg és 15 mg közötti dózisban alkalmazhatjuk; a gyógyászatilag alkalmas 45 savaddíciós sók ezzel ekvivalens dózisban kerülnek felhasználásra.' A fenti hatóanyag-dózist előnyösen több részletekben alkalmazzuk. A napi hatőanyag-dózis az adott vegyület hatékonyságától valamint a gyulladás eltelj edésétől és súlyosságától függ. 50 Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazásának bemutatása céljából megemlítjük, hogy az 1 -(4-amino-3,5-diklór-fenii)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanolt ember és melegvérű 55 állatok bőrén fellépő gyulladások helyi kezelésére napi 20 /ág és 5 mg közötti mennyiségben alkalmazhatjuk - a gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókból ezzel ekvivalens mennyiséget veszünk. Az (I) általános képletű vegyületeket és 60 gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó, helyi alkalmazásra alkalmas készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 65 0,1—10 suly% (I) általános képletű vegyület vagy 3
