177107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású új 1- fenil-etanolamin-származékok előállítására
7 177107 8 ezzel ekvivalens gyógyászatilag " alkalmas savaddíciós só. A gyógyászati készítményeket pl. kenőcs, gél, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió vagy aeroszol alakjában formulázhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. Az e célra szokásos hígító- vagy hordozóanyagokat, színező -, kelátképző és tartósítószereket alkalmazhatjuk. A kenőcsöket előnyösen oly módon készíthetjük, hogy a hatóanyagot megfelelő szerves hígítószerben (pl. vazelinben) diszpergáljuk adott esetben emulgeálószer és/vagy sűrítőszer (pl. szorbitánmonosztearát) jelenlétében. Gélek készítése előnyösen oly módon történik, hogy a hatóanyag megfelelő szerves oldószerrel (pl. izopropilalkohol) képezett oldatához gélképző szert (pl. karboxi-polimetüén) adunk. Az emulziós készítményeket (pl. krémek vagy öblítőfolyadékok) előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő szokásos emulge'áló-rendszerrel és vízzel összekeverjük. A fenti gyógyászati készítmények - különösen gyulladásos bőrbetegségek és bőrgyulladások kezelésére történő felhasználás esetén — az (1) általános képletű vegyületen kívül kívánt esetben egy vagy több további ismert gyógyászatilag hatásos vegyületet is tartalmazhatnak. További hatóanyagként pl. az alábbi anyagok alkalmazhatók: kortikoszteroidok pl. flucinolon-acetonid, prednizolon, • flumetazon-pivalát, betametazon-valerát, hidrokortizon vagy dexametazon; foszfodiészteráz gátló szerek pl. teofillin vagy koffein,- antibakteriális szerek pl. oxitetraciklin, gentamicin, neomicin, gramicidin, klórhexidin vagy cetiltrimetilammóniumbromid; gombaellenes szerek pl. grizeofulvin vagy nisztatin; antihisztaminok pl. definhidramin vagy klórfenamin; helyi érzéstelenítő szerek pl. amilokain, benzokain vagy prokain; vagy lágyítószerek pl. kalomin. Az (I) általános képletű vegyületek elsősorban gyulladásos bőrbetegségek és bőrgyulladások helyi kezelésére alkalmazhatók, azonban a test más részein (pl. tüdőben) fellépő fenti betegségek és állapotok helyi kezelésére is felhasználhatók. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az alábbi megjegyzések valamennyi példára vonatkoznak: a) A reakciókat - feltéve, hogy mást nem közlünk - szobahőmérsékleten (azaz 18-26 °C-on) végezzük el és a bepárlási műveleteket forgó bepárlóban hajtjuk végre. b) A petroléteres frakciók után a forráspont-tartományt zárójelben tüntetjük fel. c) A megadott kitermelések csupán tájékoztató jellegűek és nem jelentik találmányunk korlátozását. 1—2. példa 1,18 g 4-amino-3,5-diklór-fenil-gIioxál-hidrát és 1,03 g l,l-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etüamin 20 ml metanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrlethez erős keverés közben 500 mg nátriumbórhidrid és 2 ml víz oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd tömény sósavval pH = 2-3 értékre savanyítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját vizes ammóniumhidroxid-oldattal (fajsúly 0,88) 12-13 értékre állítjuk be, majd 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 ml propan-2-ol-ban oldjuk és a pH-t éteres sósavval 2-3-ra állítjuk be. Fölös mennyiségű vízmentes éter hozzáadásával 1,05 g (43%) l-(4-amin o - 3,5 - d iklór-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenil-acetamido)-etilamino]-etanol-düiidrokloridot kapunk. (1. példa). Op.: 105-8 °C. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként l,l-dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)-etilamint és 4-amino-3,5-diklór-fenilglioxál-hidrátot alkalmazunk. 35%-os kitermeléssel l-(4-amino-3,5 -diklór-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)-etilamino]-etanolt kapunk. (2. példa). Op.: 107—9 °C, (hidroklorid-monohidrát). A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: a) 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamin előállítása 8,8 g 1,1-dimetil-etiléndiamin és 250 ml éter oldatát keverés közben 15,4 g fenilacetilkloridnak 250 ml éterrel képezett oldatához adjuk 2 óra alatt. A reakcióelegyet további 2 órán át keveijük, majd a kiváló szilárd anyagot leszűijük és 150 ml meleg vízben oldjuk. A képződő oldatot leszűijük. A szűrletet fölös mennyiségű telített vizes nátriumkarbonát-oldattal (50 ml) meglúgosítjuk, majd 3 x 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 1 :1 térfogatarányú éter-petroléter (fp.:- 60—80 °C) elegy hozzáadásával kristályosítjuk, 13,1 g (63%) 47—48°C-on olvadó 1 ,l-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilammt kapunk. b) 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)-etilamin előállítása Ezt a vegyületet az a) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy fenilacetilklorid helyett fenoxiacetilkloridot alkalmazunk. A kapott termék 42- —46°C-on olvadó szilárd anyag. c) 4-amino-3,5-diklór-fenil-glioxál előállítása 12,0 g 4-amino-3,5-diklór-acetofenonnak 60 ml dioxán & 2 ml víz elegyével képezett oldatához 10,0 g szeléndioxidot adunk. Az oldatot gőzfürdőn 4 órán át 95 °C-on melegítjük. A kiváló terméket szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot toluolban oldjuk, a víz eltávolítása céljából bepároljuk és a maradékot 500 ml éterben oldjuk. Az éteres oldathoz aktívszenet adunk, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
