177104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5',-dezoxi-5-fluor-citidin és -uridin előállítására
9 177104 10 b) 5 ’-dezoxi-5 ’-j ôd-2 ’,3’-izopropilidén-5-fluor-citidinből 20 g 5’-dezoxi-5 ’-jôd-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-citidin és 100 ml 9 :1 térfogatarányú trifluorecetsav-vîz elegy oldatát 70 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 200—200 ml etanollal kétszer bepároljuk, végül 200 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot trietilaminnal semlegesítjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk. 16,8 g (93%) 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-citidint kapunk. 3. példa 50 g 5-fluor-uridin és 39,3 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 750 ml acetonnal és 94 ml 2,2-dimetoxi-propánnal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 50 percen át keveijük. Az átlátszó oldathoz fölös mennyiségű szilárd nátriumhidrogénkarbonátot adunk és a reakcióelegyet addig keveijük, míg pH-ja semleges értéket mutat. A szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk, acetonnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 2 hier etilacetátból átkristályosítjuk. 48 g (83%) 2\3’-Oizopropilidén-5-fluor-uridint kapunk. Op.: 196-197 X. 46,4 g 2 ’, 3 ’-O-izopropilidén -5 -fluor-uridin és 250 ml vízmentes dimetilformamid oldatához 86,7 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodidot adunk és a reakcióelegyet 50 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután 200 ml etanolt adunk hozzá, az oldatot 30 perc múlva bepároljuk és az olajos maradékot 1 liter etilacetát és 1 liter 5%-os nátriumtioszulfát-oldat között megosztjuk. Az etilacetátos réteget kétszer 1 liter vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 350 ml etilacetátból kristályosítjuk. 52,9 g (85%) 5 ’-dezoxi-5 ’-j ód-2 ’,3 ’-O-izopropilidén-5-fluor-uridint kapunk. Op.: 202-203,5 ° €. 24 g 5’-dezoxi-5’-jód-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-uridin, 800 ml metanol és 15 ml trietilamin oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 12, g 5%-os, palládium-szén katalizátor jelenlétében állandó keverés közben 90 percen át hidrogénezzük. A katalizátort CeliteR-en leszűrjük, metanollal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 1 órán át 200 ml etilacetáttal kezeljük, majd a kiváló kristályos csapadékot szűrjük és a szűrletet térfogatának kb. felére bepároljuk, egy éjjelen át állni hagyjuk és újra leszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 5 ’-dezoxi-2 ’,3 ’-O-izopropiüdén 5 -fluor-uridint kapunk [UV (CH3 OH): Xmax 204 mm (e 10900) és 267 nm (e8670); IR (KBr): 3380, 3200, 1710, 1670 cm"1]. A fenti terméket 200 ml 90%-os vizes trifluorecetsawal 1 órán át kezeljük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot a víz és trifluorecetsav eltávolítása céljából etanollal többször bepároljuk, végül etilacetátból kristályosítjuk. 11,35 g 5’-dezoxi-5-fluor-uridint kapunk. Op.: 189-190 °C. 4. példa 291 mg 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-uridin, 10 ml metanol és 0,5 ml trietilamin oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus« nyomáson 145 mg 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot minimális menynyiségű forró etilacetátban oldjuk. A lehűléskor kiváló trietilammóniumjodidot leszűrjük és a szűrletét szárazra pároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 130 mg (68%) 5 ’-dezoxi-5 -fluor-uridint kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 5-fluor-uridinből 2,62 g 5-fluor-uridin és 50 ml dimetilformamid oldatához 5,42 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodidot adunk, majd a reakcióelegyet 105 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk, majd 30 perc elteltével bepároljuk. A visszamaradó olajat 30 ml etilacetátban oldjuk és kovasavgél-oszlopra (500 g) visszük fel. Az oszlopot etilacetáttal eluáljuk ; 20 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A 61—130 sz. frakciót összegyűjtjük, szárazra pároljuk és 50 ml forró etilacetátban oldjuk. Ezután 10 ml hexánt adunk hozzá; kristályos anyag válik ki. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, a kristályos csapadékot szűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Az anyalúg feldolgozása után összesen 1,13 g (30%) 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-uridint kapunk. Op.: 174,5—175,5 °C. b) 5’-dezoxi-5’-jód-2’,3’-0-izopropilidén-5- -fluor-uridinből 4 g 5’-dezoxi-5’-jód-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-uridint szobahőmérsékleten 15 percen át 30 ml 9 :1 térfogatarányú trifluorecetsav-víz eleggyel kezelünk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 100-100 ml etanollal kétszer bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 1,865 g (88%) 5’-dezoxi-5’-jód-fluor-uridint kapunk. 5. példa 509 mg 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-uridint 5 ml dimetilszulfoxidban oldunk és 252 mg nátriumbórhidríd hozzáadása után 17 órán át 80°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 25 ml 1%-os vizes ecetsavval elegyítjük és a gázfejlődés befejeződése után vízzel 50 ml-re töltjük fel. Ezután grafrtszénnel töltött oszlopon (245 ml) kromatografáljuk és 600 ml 5 : 1 :4 térfogatarányú metanol-tömény ammóniumhidroxid-víz eleggyel eluáljuk, majd kovasavgél-oszlopon (100 mg) kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Hosszú fehér 188°C-on olvadó tűkristályok alakjában 23%-os kitermeléssel 5’-dezoxi-5-fluor-uridint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
