177073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királisan szubsztituált 2-imidazolin-5-onok előállítására
11 177073 12 L-a-metil-ß-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin, L-a-metil-fenilalanin, L-a-metil-ß-(4-hidroxi-fenii)-alanin. Az a-metil-DOPA néven ismert a-metil-ß-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin embernél erős antihipertenzív szernek, bizonyult. Az a-metil-tirozinnak nevezett a-metil-ß-(4-hidroxi-fenil)-alamn sokatígérő nyugtatószer. Ezek a vegyületek, mint a legtöbb aminosav, amely aszimmetriás szénatommal rendelkezik. L-formában hatásosak. A D-forma antihipertenzív szerként vagy nyugtatószerként hatástalan, azonban éppen annyira toxikus, mint az L-formá. Példák Azokban a példákban, amelyekben az aszimmetriás indukciót megadjuk, ezt az IA és IB általános képletű diasztereomerek arányából számoltuk, amely magmágneses rezonanciaspektroszkópiával könnyen meghatározható, mert a diasztereomerek, mint fizikailag eltérők, bizonyos protonok esetén különböző kémiai eltolódásokat mutatnak. A hozzárendelés helyessége azzal bizonyítható, hogy az I általános képletű imidazolinon diasztereomer-elegyét hidrolízissel az aminosav enantiomer-elegyévé alakítjuk át, amelynek optikai forgatóképességét meghatározzuk, és azt a tiszta, előnyösen képződő enantiomerével hasonlítjuk össze. A. Kiindulási vegyületek előállítása. 1. példa a-lzociano-propionsav-L-a-fenil-etil-amid. a) a-lzociano-propionsav-metilészteroől : 11,3 g (0,1 mól) a-izociano-propionsav-metilésztert 12,1 g (0,1 mól) L-a-fenil-etil-aminnal és 0,1 g p-toluolszulfonsawal 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk. Utána még 30 percig 100°C-on melegítjük, és a kapott amidot metanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk. így 16,4 g (81%) a-izociano-propionsav-L-ö-fenil-etil-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 89 °C. Az infravörös spektrum adatai (KBr): 3300 (N-H), 2140 (N=C), 1665 cm'1 (C = O). b) N-formil-a-alaninból: 1,17 g (0,01 mól) N-formil-a-alanint, 1,33 g (0,011 mól) L-o-fenil-etil-amint és 3,15 g (0,012 mól) trifenil-foszfint oldunk 20 ml acetonitrilben. Ezután keverés közben 2,0 g (0,02 mól) trietil-amint és 1,54 g (0,01 mól) széntetrakloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 5 órát kevertetjük, hozzáöntjük 3,15 g (0,0l2mól) trifenil-foszfin 5 ml acetonitrillel készült oldatát, és belecsepegtetjük 1,54 g (0,01 mól) széntetraklorid és 1,0 g (0,01 mól) trietil-amin elegyét. 12 óra elteltével a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, éterrel eluálva. A metanolból végzett átkristályosítás után 1,2 g (60%) a-izociano-propionsav-a-fenil-etil-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 89 'C. 2. példa a-Alanin-I ,-a-fenil-etil-amid 108,0g (0,0 mól) L-a-fenil-etil-aminhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 42,0 g (0,3 mól) DL-alanin-metil-észter-hidrokloridot, és keverés közben 3 órán át 95 100°C-on melegítjük. Lehűtés után 250 ml abszolút etanolt adunk hozzá, végül 27,0 g (0,33 mól) nátrium-acetátot szórunk bele, és 45 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. Utána az etanolt eldesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal oldjuk, és 13,2 g (0,33 mól) nátrium-hidroxid 90 ml vízzel készült oldatával meglúgosítjuk. Diklór-metánnal történő többszöri kirázás után az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a fölöslegben levő L-a-fenil-etil-amint 15 Torr nyomáson desztilláljuk le. A 78 85 °C-ig átmenő frakció (90,2 g) tiszta L-a-fenil-etil-amin, amely további reakciókhoz újra felhasználható. A félig kristályos desztillációs maradék (28,2 g = az elméleti 49,0%-a) magmágneses rezonanciaspektroszkópiával vizsgálva tiszta. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 1H - NMR (CDCV): r = 2,33 (széles, CONH), 2,85 (Ph ~H), (9, J = 7,0 Hz, CH), 6,62 (9,J = 7,0 Hz, CH), 8,37 (NH2), 8,56 (d, J = 7,0 Hz, CH,), 8,75 (dj = 7,0 Hz, CH3). 3. példa a-Izociano-propionsav-(+)-3-pinil-metil-amid. 5,7 g (0,05 mól) a-izociano-propionsav-metil-észter és 8,3 g (0,05 mól) (+)-3-(amino-metil)-pinán elegyét, kezdetben enyhe hűtés mellett, 15 órát szobahőfokon kevertetjük. A keletkező metanolt nagyvákuumban 80 °C-on eldesztilláljuk, így 11,6 g kristályos a-izociano-propionsav-(+)-3-pinil-metil-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 58-59°C. Az infravörös spektrum adatai (KBr): 3230 (N-H), 2130 (—N—C), 1670 cm"1 (C=0). 4. példa DL-Alanin-(+)-3-pinil-metii-amid. 1,40 g (0,1 mól) oí-alanin-metilészter-hidrokloridot beleszórunk 50,2 g (0,3 mól) (+)-3-(amino-metil)-pinánba, és 3 órán át 95-100 °C-on melegítjük. Lehűtés után hozzáadunk 100 ml abszolút etanolt, majd 9,0 g (0,11 mól) nátrium-acetátot, és 45 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. Végül az etanolt eldesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal oldjuk, és 4,4 g (0,11 mól) nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatával meglúgosítjuk. Többször 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
