177073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királisan szubsztituált 2-imidazolin-5-onok előállítására
9 177073 10 Végül úgy is nyerhetünk egy anion-formában levő II általános képletű 2-imidazolin-5-ont, hogy egy XI általános képletű szubsztituálatlan izocián-ecetsav-amidot ahol R' az előbbiekben megadott jelentésű - 2 ekvivalens bázissal, különösen valamilyen fémorganikus vegyülettel vagy valamilyen dialkil-amiddal végzett reakcióval a fi)] reakcióvázlat szerint a dianionná alakítunk, és a dianiont egy ekvivalens R3 X általános képletű alkilezőszerrel -ahol R1 és X az előbbivel azonos jelentésűek - monoalkilezziik, amikor spontán ciklizálódás közben egy II általános képletű aniont kapunk. Végül az előbbiekben megadott módon egy R4—X általános képletű alkilezőszerrel alkileziink egy I általános képletű vegyületté. Ennek az eljárásmódnak az előnye abban van, hogy az R3 és R4 szubsztituenseket könnyen lefutó alkilezési reakcióval visszük be, miáltal egy napon variációképes eljárást kapunk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek különösen optikailag aktív aminosavak előállítására használhatók. Előnyösen optikailag aktív a-metil-aril-alaninok előállítására szolgáló olyan eljárásról van szó, amelyet az jellemez, hogy egy királisan szubsztituált 1 általános képletű 2-imidazolin-5-on aszimmetriás indukcióval nyert diasztereomerelegyét ahol R1 jelentése optikailag aktív primer aminból vagy optikailag aktív aminosavból levezethető csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenil-csoport, R3 és R4 mindig különbözők, és R3 jelentése metilcsoport, benzilcsoport, adott esetben egy vagy két 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy aciloxi-, benziloxi- vagy egy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituálva, és R4 jelentése metilcsoport, benzilcsoport, adott esetben egy vagy két 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy aciloxi-, benziloxi- vagy egy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituálva — valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben sav vagy lúg jelenlétében szokásos módon elszappanosítjuk. Az Rl és R2 szubsztituensekre megadott jelentések közül R1 esetén L-a-fenil-etil-, (+)-3-pinil-metil-, (~)-nopinil-, L-a-(terc-butoxi-karbonil)-etil-csoport, és R2 esetén hidrogénatom és metilcsoport emelendő ki és R1 esetén L-a-fenil-etil-csoport és R2 esetén hidrogénatom különösen előnyös. Szubsztituált beniilcsoportok R3 és R4 esetében például a 4-metoxi-benzil-, 4-etoxi-benzil-, 4-acetoxi-benzil-, 4-butiroxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 3.4- ( metilén-dioxO-benzil-, 3,4-dibenziloxi-benzil-, 3.4- diacetoxi-benziI-, , 3-metoxi-4-acetoxi-benzil-, 3-acetoxi-4-metoxi-benzil-csoport, és ezek közül különösen előnyös a 4-metoxi-, a 3,4-dimetoxi- és a 3,4-(metilén-dioxi l-benzil-csoport. A hidrolízishez oldószerként célszerűen vizet, 1 4 szénatomos egy- 'vagy kétértékű alkoholokat, így metanolt, etanolt, n-butanolt, etilén-glikolt vagy etilén-glikol-monoétereket, például 2-etoxi-etanolt, vagy aprótikus oldószereket, így telített gyűrűs étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy dimetil-szulfoxidot vagy az említett oldószerek elegyed, különösen vízzel készült elegyeit használjuk. Előnyös oldószer víz, rövidszénláncú egyértékű alkoholok, különösen metanol és etanol, etilén-glikol és telített gyűrűs éterek, különösen tetrahidrofurán és dioxán. Előnyös oldószerelegyek vizes-alkoholos elegyek, különösen víz/metanol és víz/etanol elegy. A hidrolízishez savként egy- vagy több-bázisú erős szervetlen savakat, így halogén-hidrogén savakat, például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, kénsavat vagy foszforsavat használunk. Bázisként különösen alkálifém-hidroxidokat, így nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk. Lúgos hidrolízis esetén etanol/víz és glikol/víz oldószerelegyek különösen célszerűek. A hidrolízist célszerűen magasabb hőmérsékleten, 50°C-tól 150°C-ig teijedő hőmérséklettartományban végezzük. A hidrolízis rendszerint az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forrási hőmérsékletén történik, a hidrolízis végezhető azonban autoklávban az említett 50 °C-tól 150°C-ig teijedő hőmérséklettartományban történő melegítéssel is. Sok esetben célszerűnek bizonyulhat, ha egy vízmentes sav, például egy halogén-hidrogénsav, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-broinid, vagy kénsav segítségével először egy alkoholban az aminosav-észtert állítjuk elő, amelyet azután, ha szükséges, önmagában ismert módon elszappanosíthatunk. Adott esetben a hidrolízisnél az aminosav-amid is nyerhető, amelyet azután végül a kívánt savvá elszappanosítunk. A gyakorlatban az elszappanosítás lefolyása és a hidrolízis vége vékonyrétegkromatográfiásan nehézség nélkül követhető. A hidrolízisnél az I általános képletű vegyület szintézisénél felhasznált optikailag aktív amint visszanyeljük, és így ismét felhasználható. Ez igen kiemelkedő előnye a találmány szerinti eljárásnak aszimmetriás szintézisek esetén. Ha az I általános képletű kiindulási vegyület előállítása kvantitatív vagy közel kvantitatív aszimmetriás indukcióval megy, olyan aminosavat kapunk, amely a hidrolízis után gyakorlatilag optikailag tiszta. Más esetekben tisztítás szükséges. Ez a tisztítás illetve elválasztás adott esetben már az I általános képletű köztrtermékek diasztereomer-elegyénél megtörténhet. Az elválasztás általában átkristályosítással történik, ahol alkohol és éter a célszerű oldószerek, vagy a hidrolízissel nyert aminosavak enantiomer-elegye esetén önmagában ismert módon történik az elválasztás, például szelektív kristályosítással. A találmány szerinti I általános képletű vegyületekből előállítható optikailag aktív • aminosavak ra példák különösen a következők: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
