177073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királisan szubsztituált 2-imidazolin-5-onok előállítására
3 177073 4 történik. (J. D. Morrisen et al., Asymmetrie Organic Reactions, New Jersey, 1971). Ez a módszer azonban ot-helyzetben teljesen szubsztituált aminosavak, így a farmakológiailag fontos a-metil-DOPA és a-metil-tirozin esetében nem alkalmazható. Olyan kísérlet, hogy ilyen vegyületeket a-izociano-karbonsav-metilészterek aszimmetriás alkilezésével nyerjenek, az aminosavat - elszappanosítás után - nem kielégítő, legfeljebb lS%-os aszimmetriás indukcióval szolgáltatja. (M. SUZUKI et al., Chem, and Ind., 1972, 687). Azt találtuk, hogy az I általános képletű 2-imidazolin-5-onok kiváló közbülső vegyületek aszimmetrikus vegyületek szintéziséhez. Az I általános képletben R1 adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, legfeljebb 12 szénatomos bicikloalkil- vagy bicikloalkil-{1-4 szénatomos)-alkil-csoportot vagy fenil-alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil cső port, ___ R3 és R4 mindig eltérők, és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 2-5 szénatomos alkenilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, R4 adott esetben cianocsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 2—5 szénatomos alkenilcsoportot vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiléndioxi- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzilcsoportot vagy alkoxi-karbonil-alkil-csoportot jelent, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak. Optikailag inaktív csoportokkal helyettesített 2-imidazoIin-5-onokat például a Chem. Bér. 89, 1363 (1956), J. Org. Chem. 27, 4062 (1962) és a J. Chem. Soc. 1959, 1648 közlemények ismertetnek. Az R1 csoport esetében olyan optikailag aktív csoportról van szó, amely egy optikailag aktív primer aminból vezethető le. Optikailag aktív primer amurokként például L- és D-a-fenil-etil-amin, L-a-fenil-propil-amin, (-)-nopinil-amin, (+)- és (-)-amino-metil-pinán, S-bomil-amin, a-norbornil-etil-amin említhetők. Az R1 -R4-nél említett csoportok közül a következők emelendők ki: R1 esetén L-a-fenil-etil-, (+)-3-piníl-metil-, (—>nopiniI-, L-a-(terc-butoxi-karbonil)-etil-csoport, R3 esetén hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil-csoport, R3 esetén 1-4 szénatomos alkilcsoportok, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoport, allil-csoport, benzilcsoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, R4 esetén 1-4 szénatomos alkilcsoportok, így metil-, etil-, propil-, butil-csoport, ciano-metil-, metoxi-karbon i 1- met il-, etoxi-karbonil-metil-csoport, benzil- és szubsztituált benzil-csoport, így 3,4-di-metoxi-benzil-, p-metoxi-benzil-, p-nit’o-benzil-, o- és p-klór-benzil-, p-bróm-benzil-, 3,4-{metilén-dioxi)-benzil-, 3,4-dibenziloxi-benzil- és allil-csoport. Az előbbiek közül különösen előnyösek: R1 esetén L-o-fenil-etü-csoport, R2 esetén hidrogénatom, R3 esetén metilcsoport, benzilcsoport, adott esetben a fenilgyürűn egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva, így 4-metoxi-, 3,4-dimetoxi-benzil-csoport, R4 esetén metilcsoport, benzilcsoport, adott esetben a fenilgyűrűn egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, adott esetben metilén-dioxi-csoporttal szubsztituálva, így 4-metoxi-, 3,4-dimetoxi- vagy 3,4-(metilén-dioxi)-benzil-csoport. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű 2-imidazolin-S-ont — ahol R1 R2 és R3 az előbb megadott jelentésűek -valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben egy olyan bázis jelenlétében, amely egy II általános képletű vegyületet anionjává alakít, egy R4—X általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk - ahol R4 az előbb megadottakkal azonos jelentésű, és X jelentése alkilezéseknél könnyen lehasadó csoport. A reakciót az [A] reakcióvázlat szemlélteti. Az R1 csoporttól függ, hogy a két, IA és IB általános képletű diasztereomer közül az aszimmetriás indukció folytán előnyösen melyik képződik. A találmány szerinti eljárás megadja azt a lehetőséget, hogy egy S- vagy R-konflgurációval rendelkező R1 csoportot tartalmazó II általános képletű 2-imidazolin-5-onból a kívánt IA vagy IB általános képletű diasztereomereket kapjuk, azaz a bevezetendő R4 csoport sztérikus helyzetét meghatározzuk. A II általános képletű vegyidet anionjának előállítására és a végső alkilezésre oldószerként olyanok jönnek számításba, amelyek az alkalmazott bázissal és az alkalmazott alkilezőszerrel szemben inersek. Célszerű oldószerek a gyűrűs éterek, így a dioxán, tetrahidrofurán, dialkil-éterek, így a dietil-éter, halogénezett alifás szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, karbonsavészterek, így az etil-acetát, benzol valamint alkilezett és halogénezett benzolszármazékok, így toluol, xilol, klór-benzol, valamint dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy az említett oldószerek elegyei. Az előbbiek közül különösen kiemelkedők a ciklikus éterek, így a tetrahidrofurán, és a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
