177073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királisan szubsztituált 2-imidazolin-5-onok előállítására
5 177073 6 Bázisokként, amelyek egy II általános képletű kiindulási vegyiiletet az anionná alakítanak, célszerűen alkáli- vagy alkáli földfém-vegyületeket alkamazunk, különösen a lítium, nátrium, kálium, magnézium és kalcium olyan vegyületeit, amelyekben a fém egy alifás vagy aromás szénhidrogéngyökhöz vagy egy acetilidhez, egy primer vagy szekunder amin vagy az ammónia N-atomjához kapcsolódik, vagy amelyekben a fém hidridként, alkoholátként vagy hidroxidként van jelen. Alkalmas bázisok a Grignard-vegyöletek és a kvaterner ammónium-hidroxidok is. Külön például a butil-lítiumot, fenil-lítiumot, fenil-nátriumot, nátrium-metanolátot, nátrium-etanolátot, kálium-terc-butanolátot, kálium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, nátrium-acetilidet, fenil- magn éz ium-bromidot, metil-magnézium-kloridot, nátrium-hidridet, kalcium-hidridet, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, trietil-benzil-ammónium-hidroxidot, tetrabutil-ammónium-hidroxidot, dimetil-dibenzil-ammónium-hidroxidot említjük meg. Ezek közül előnyösen alkalmazható bázisokként a lítium, nátrium és kálium alkilvegyületeit kell megnevezni, például fémalkileket, így a butil-lítiumot, az alkoholátokat, így a nátrium-metanolátot, nátrium-etanolátot, kálium-terc-butanolátot, fém-amidokat, így a lítium-diizopropil-amidot, alkáli-hidroxidokat, így a nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot és kvaterner ammóniumvegyületeket, így a trietil-benzil-ammónium-hidroxidot, tetrabutil-ammónium-hidroxidot vagy dimetil-dibenzil-ammónium-hidroxidot, Alkilezőszereken olyan vegyületek értendők, amelyekkel az R4 csoportot bevihetjük fémhez kapcsolódó vagy anionos II általános képletű vegyületekbe. Az R4-X képletű halogénezőszerekben, amelyekben R4 az előbb megadott és különösen a kiemelt illetve különösen előnyös jelentésű, az X csoport rendszerint halogénatom, különösen klór-, brőm- vagy jódatom, vagy egy megfelelő szerves szulfonsavszármazék gyöke, különösen tozilát, benzolszulfonát vagy metánszulfonát. Célszerű és különösen előnyös alkilezőszerekre példák a következők: metil-klorid, -bromid, -jodid, -tozilát, benzil-klorid, -bromid, -tozilát, (4-metoxi-benzil)-klorid, -bromid, (3,4-dimetoxi-benzil)-klorid, -bromid, -tozilát, (3,4-metilén-dioxi-benzil)-klorid, -bromid, -tozilát, allil-klorid, -bromid, -jodid, -tozilát, klór-, bróm-acetonitril, klór-, bróm-ecetsav-metil-, -etil-észter. Az alkilezést rendszerint úgy végezzük, hogy az alkalmazott oldószerben vagy oldószerelegyben a bázist és az alkilezőszert célszerűen sztöchiometrikus vagy fölös mennyiségben használjuk. Először az aniont hagyjuk képződni, és utána adjuk hozzá az alkilezőszert. Előnyös lehet azonban az is, ha a kiindulási vegyületből és az alkilezőszerből álló elegyet adjuk a bázishoz, vagy a bázist adjuk a kiindulási vegyületből és alkilezőszerből előre elkészített elegyhez. A fémkapcsolási és alkilezési reakciók esetében célszerűen -80 és + 80 °C közötti, előnyösen -40 és +50 °C közötti a hőmérséklet. Adott esetben előnyös a levegő oxigénjének kizárásával, például nitrogénatmoszférában dolgozni. Az alkilezés egyik előnyös kivitelezési formájában kétfázisú oldószerelegyeket, különösen víznek valamilyen klórozott szénhidrogénnel, így diklór-metánnal, vagy valamilyen benzol-szénhidrogénnel, így benzollal, toluollal, vagy etil-acetáttal képzett keverékeit használjuk, és emellett a fázistranszfer-katalízis önmagában ismert módszerét, például az M. Makosza által a Pure Applied Chemistry 1975, 43. kötet, 439-462. old. alatt leírtakat. Az előnyös bázisok itt báziselegyek, amelyek valamilyen alkáli-hidroxidból, különösen nátrium-hidroxidból és valamilyen kvaterner ammóniumbázisból vagy foszfóniumbázisból állnak, amelyeket katalitikus mennyiségben halogenidjeik formájában alkalmazunk, például trietil-benzil-ammónium-kloridot, tetrabutil-ammónium-bromidot, dimetil-dibenzil-ammónium-kloridot, tributil-hexadecil-foszfónium-bromidot. Meglepő módon egy olyan II általános képletű 2-imidazolin-2-on anionjának alkilezése, amely 1-helyzetben valamilyen optikailag aktív csoportot tartalmaz, magas és némely esetben közel 100%-os aszimmetriás indukcióval a 4-helyzetben díszubsztituált I általános képletű 2-imidazolin-5-onokhoz vezet. Ráadásul előre nem látható volt, hogy az alkilezés gyakorlatilag teljesen a 4-helyzetű szénatomon megy végbe, és az oxigénatomon egyáltalán nem figyelhető meg alkilezés, ahogy pedig várható lett volna, eképp a II általános képletű 2-imidazolin-5-onok a szubsztituensek fajijától függően teljesen vagy részben enolformában létezhetnek. A találmány szerinti vegyületek különleges jelentősége abban van, hogy hidrolízissel aminosavak nyerhetők belőlük, amint a [B] reakcióvázlat mutatja. Ezzel egy új előnyös és gazdaságos utat mutattunk be optikailag aktív a-szubsztituált aminosavak előállítására egy I általános képletű 2-imidazolin-5- -on aszimmetriás szintézise és ennek ezt követő hidrolízise útján, különösen ha az előállításnál legalább 20%-os aszimmetriás indukciót észlelünk. A kiviteli példákban megadott vegyületek mellett a találmány szerinti I általános képletű vegyületekként például a következőket nevezzük meg: l-(L-o:-fenil-propil)-2-izobutil-4-etil-4-)3’-metoxi-benzil)-2-imidazolin-5-on, 1 -(a-norbomil-etil)-4-metil-4-benzil-2- -imidazolin-5-on, 1 -(L-a-fenil-a-hidroxi-izopropil)-4-metil-4- -(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-imidazolin-5-on, l-(a-fenil-£!-rnetoxi-etil)-2,4-dibenzil-4- -izopropil-2-imidazolin-5-on, 1 -(a-hidroxi-szek-butil^metiM-ÍS’^’-dimetoxi-benzil)-2-imidazolin-5-on, l-fL-a-(terc-butoxi-karbonil)-/3-fenil-etil]-4-metil-4-benzil-2-imidazolin-5-on, 1 -[ L-a-(3 ’,4’-dimetoxi-benzil)-$-(et oxi-karbonil)-izopropil]-4-metil-4-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-2-imidazolin-5-on, 1 <La-fenil-etil)-4-benzil-4<metoxi-metil)-2-imidazolin-5-on, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
