177060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-aporfin-származékok O-metilezésére
9 177060 10 A vizes fázisokat egyesítjük, sósavval megsavanyítjuk, hogy a pH majdnem savas legyen, majd ammóniával elegyítjük. A szerves fázis kloroformmal való extrakciója, szárítása és az oldószer elpárologtatása után a két izomer monometilezett keverékét, azaz a 2-hidroxi-l,9-10,trimetoxiaporfín és a 9-hidroxi-l,2,10-trimetoxiaporfín 43 mg mennyiségű keverékét nyerjük, mely keverék újra alávethető a metilezési eljárásnak. Ha dimetilformamid helyett dimetilszulfoxidot vagy hexametil-foszfortriamidot használunk egyébként azonos reakciókörülmények között, mindkettőnél a kitermelés az elméleti érték 70—85%-a lesz. B változat : a (+)-2-hidroxí-l,9,10-trimetoxiaporfín O-metilezése 6,5 g (+)-2-hidroxi-l,9,10-trimetoxiaporflnt 300 ml toluol/etanol (8 : 2 v/v) keverékében melegítéssel feloldunk, majd 90-95 °C fürdőhőmérsékleten fenil-trimetilammóniumhidroxidnak metilalkohollal alkotott IN koncentrációjú oldatából 40ml-t cseppenként, körülbelül 10 perc alatt, erőteljes keverés mellett hozzáadunk. Ezzel egyidejűleg a toluol/etanol azeotrópos elegyet a reakciókeverékből kidesztilláljuk. Miután az oldat hozzáadása befejeződött, a fürdő hőmérsékletét a lll°C-os forrási hőmérsékletre emeljük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk, mely idő után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegy feldolgozását a fenti A változatban leírtak szerint végezzük, és ily módon 6,1 g (az elméleti 70%-a) (+)-l,2,9,10-tetrametoxiaporfin-hidrobromidot nyerünk, olvadáspont 221—223 °C. C változat: a (+)-l ,9-dihidroxi-2,10-dimetoxiaporfin O-metilezése A fenti A változatban leírt módon 327 mg (±)-l ,9-dihidroxi-2,10-dimetoxiaporfint toluol/dimetilformamidban fenil-trimetilammóniumhidroxid 4 írl IN metanolos oldatával reagáltatunk. A reakcióelegy megfelelő feldolgozásával és a visszamaradó anyagnak dietiléterből történő kristályosításával a tiszta (+)-l,2-9,10-tetrametoxiaporfint az elméleti értékre számítva több mint 75%-os kitermelésben nyeljük, olvadáspont 138-139 °C. 2. példa N-n-Propil-l,2,9,10-tetrametoxi-N-noraporfin-tartarát A (+)-l -hídroxi-N-n-propil-2 ß, 10-trimetoxi-N-noraporfin O-metilezése Az 1. példa A változatánál leírt eljárással 2 g (+)-l -hidroxi-N-n-propil-2,9,10-trimetoxi- N-noraporfint 15 ml dimetilformamid és 200 ml toluol keverékében fenil-trimetilammóniumhidroxid 16,5 ml IN metanolos oldatával reagáltatunk. A feldolgozás után nyert 2,1 g sárga szirup vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint majdnem tiszta O-metilezett termék. Ha ezt borkősav etanolos oldatával elegyítjük, akkor a racem N-n-propil-l,2,9,10-tetrametoxi-N-noraporfin-tartarátot nyeljük, olvadáspont 188-189 °C. Nemcsak a kiindulási anyag, azaz a (±)-l-hidroxi-N-n-propil-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfín, hanem az ebből nyert, találmány szerinti eljárással metilezett aporfin-származék is új, és gyógyászatilag értékes olyan vegyület, mely a jelen találmányhoz tartozik. A kiindulási anyagként felhasznált (+)-l-hidroxi-N-n-propil-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfín a következő módon állítható elő: 27 g megfelelő hidrokloridból nyert l-(3’,4’-dimetoxibenzil)-6-metoxi-7 -benziloxi- 3,4-dihidroizokinolint [lásd Tetrahedron, 23, 2563 (1967)] 100 ml 1-jódpropánnal elegyítünk. A reakciókeveréket kevertetve és fény kizárásával lassan 80-85 °C-ra melegítjük. Először egy oldatot nyerünk, amelyből azután a propiljodid kicsapódik. 3 óra reakcióidő után a terméket szüljük (szívatással) és acetonnal mossuk. 27 g, ily módon nyert l-(3’,4’-dimetoxibenzil)-2- -n-propil-6-metoxi-7-benziloxi-3,4- dihidroizokinolinjodidot 500 ml metanolban szuszpendálunk, majd körülbelül 10 °C hőmérsékleten 6 g nátriumbórhidriddel részletenként elegyítjük, miáltal a vegyület feloldódik. Ezután az oldószer nagy részét vákuumban elpárologtatjuk, és 0 °C-on metanolból hagyjuk kristályosodni. A kristályos anyagot szüljük (szívatással), izopropanollal mossuk, és ily módon 17,4 g (+)-l-(3’,4’-dimetoxibenzil)-2-n-propil-6-metoxi-7-benziloxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolint nyerünk, olvadáspont 71-73 °C. 15 g ily módon nyert tetrahidroizokinolint 75 ml jégecetben feloldunk, az oldatot jég-fürdőben lehűtjük, és 30 ml koncentrált salétromsavat adunk hozzá 6 ml-es részletekben, körülbelül 5 °C-on, 5 perc alatt. Ezután a reakciókeveréket jégbe öntjük, ammónia koncentrált vizes oldatával meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis szárítása és bepárlása és a maradéknak metanolból történő kristályosítása után 10,5 g (+)-l-(3’,4’-dimetoxi-6’-ni trobenzil)-2-n-propil-6-metoxi-7 -benziloxi-1,2,3,4- tetrahidroizokinolint nyerünk, olvadáspont 119-120 °C. Az így nyert nitro-vegyület lOg-ját 300 ml 80%-os vizes etanolban feloldjuk, és híg sósavval megsavanyítjuk. Ezt a halványbarna oldatot szobahőmérsékleten, 5 g palládium/szén katalizátor jelenlétében, 30 percen át hidrogénezzük. A reakciókeveréket szüljük, vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot ammóniával meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Szokásos módon történő feldolgozás után egy szirupot, a (ij-l-^’^’-dimetoxi-6’-aminobenzil)-2-n-propil-6-metoxi-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint nyeljük, melyet tisztítás nélkül tovább reagáltatunk. A nyers terméket jéggel való hűtés és kevertetés közben 150 ml 20%-os kénsavban felvesszük; majd 3,16 g nátriumnitritnek 15 ml vízzel alkotott oldatát cseppenként hozzáadjuk. A reakciókeveréket még 30 percen át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
