177060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-aporfin-származékok O-metilezésére
11 177060 12 kevertetjük, és ezután részletenként, 0°C-on, 25 g rézport adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten egy órán át tovább kevertetjük, szűrjük, és a szűrletet ammóniával meglúgosítjuk. Ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk, 5 és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon, kloroformmal eluálva kromatografáljuk. Ily módon 2,1 g sárgás habot, a (+>l-hidroxi-6-n-propil-2,9,10-trimetoxi-N-noraporfint, mint egységes, tiszta anyagot (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint) nyer- 10 jük: NMR, (CDCI3), Ô ppm-ben: 8,01 6,80, 6,54 (mindegyik 1H, s), 3,95 (3 x OCH3), 2,2-3,2 (m), 1,6 (m, CH2), 0,99 (m,CH3). 15 3. példa (->■10,11-Dimetoxiaporfin A (-->10,11-dihidroxiaporfin (apomorfin) 25 O-metilezése 1,7 g (->10,ll-dihidroxiaporfint 15 ml dimetilformamidban feloldunk, 130 ml toluolt adunk hozzá, a keveréket 110°C fürdőhőmérsékleten melegít- 30 j«k, és fenil-trimetilammóniumhidroxid 25,6 ml IN metanolos oldatát cseppenként, erőteljes kevertetés közben, 30 perc alatt hozzáadjuk, és ezzel egyidejűleg a toluol/alkohol azeotrópos eiegyet a reakcióelegyből kidesztilláljuk. Miután az oldat hozzáadását 35 befejeztük, a fürdő hőmérsékletét fokozatosan 130°C-ra növeljük. Amint az eltávozó párlat 110-111 °C hőmérsékletű, még 12,5 ml fent leírt metilező oldatot adunk a reakciókeverékhez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forral- 40 juk. Az 1. példa A változatánál leírt módon történő feldolgozás után egy sárgás szirupot, a (->10,11-dimetoxiaporfint nyerjük, melyet bázikus alumíniumoxid oszlopon (aktivitási fokozat III), eluensként metilénklorid/petroléter 1:1 v/v arányú elegyét al- 45 kalmazva tisztítunk. Kitermelés 1,555 g (az elméleti 83%-a). NMR spektrum (CDCL3) S 2,5 (3H, s, N-CH3), 3,65 (3H,s, O-CH3), 3,83 (3H,s,0-CH3), 6,63-7,27 50 (4H, m), 8,1 (1H, dd, C-l-H) ppm. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletü hidroxiaporfinok O-metilezésére, ahol R1 — R7 csoportok közül legalább egy csoport jelentése hidroxil-csoport, míg a többi jelentése hidrogénatom vagy olyan szubsztituens, mely az adott reakciókörülmények között inert, előnyösen 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és R8 jelentése egy rövidszénláncú alkilcsoport, és kívánt esetben a metilezett termék gyógyászati célra alkalmas sóvá történő átalakítására, azzal jellemezve, hogy a metilezést egy inert oldószerben, előnyösen dimetilformamidban, toluolban, etanolban, vagy ezek elegyében valamely II általános képletű vegyülettel végezzük, mely általános képletben X- jelentése egy hidroxil-csoport, vagy egy rövidszénláncú alkoxi-csoport, majd kívánt esetben a fenti módon kapott metilezett terméket ismert módon sóvá alakítjuk, 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként fenil-trimetilammóniummetilátot vagy fenil-trimetilammóniumetilátot használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az O-metilezési reakciót 100 °C és 150° közötti hőmérsékleten végezzük. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az O-metilezési reakciót 110°C és 135 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy szénhidrogén és egy poláros oldószer keverékét használjuk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként toluolnak és/vagy xilolnak dimetilformamiddal, dimetilszulfoxiddal és/vagy hexametil-foszfortriamiddal alkotott keverékét használjuk. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan oldószerkeveréket használunk, melyben körülbelül 10—20 térf.%-os mennyiségű poláros oldószer van. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy mindegyik metilezendő fenolos hidroxil-csoportra számítva 1,25—2 mól O-metilezőszert használunk. 1 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824388 - Zrínyi Nyomda, Budapest 6
