177060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-aporfin-származékok O-metilezésére
7 177060 8 nak az alkoholát-csoportban, előnyösen a metilátot alkalmazzuk. A II általános képletű vegyületek oldatait szokásos módon állíthatjuk elő a megfelelő sókból, mint például a fenil-trimetil-ammóniumkloridból, bromidból, vagy benzolszulfonátból, egy al- 5 kálifémhidroxiddal, vagy alkoholáttal alkoholos oldatban történő reagáltatással, majd ezt követően a szóban forgó alkálifémsó eltávolításával. Az I általános képletű hidroxiaporfinok O-metilezésénél ekvimolekuláris mennyiségű vagy feleslegben 10 levő II általános képletű metilezőszert alkalmazunk, és a reakciót egy inert oldószerben, 100-150 °C, előnyösen 110-135 °C hőmérsékleten végezzük. Előnyös a II általános képletű metilezőszert minden fenolos hidroxilcsoportra számítva, amelyet meti- 15 lezni akarunk, 1,25-2 mólnyi mennyiségben alkalmazni. A felhasznált oldószer előnyösen egy aromás szénhidrogén, mint például toluol, xilol vagy monoklór vagy diklórbenzol, önmagában vagy egyiknek a másikkal alkotott keveréke. 20 A jelen találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös változatánál a felhasznált reakcióközeg egy szénhidrogén, például toluol vagy xilol, és egy poláros oldószer, például etilalkohol, de különösen dimetilformaniid, dimetilszulfoxid, vagy hexametilfosz- 25 fortriamid keveréke. A keverési arány széles határokon belül változtatható. Különösen előnyösnek bizonyultak a toluolnak és/vagy xilolnak 10—20 térfogati. dimetilformamiddal, dimetilszulfoxiddal vagy hexametilfoszfortriamiddal alkotott keverékei, mivel 30 ezeknek az oldószerkeverékeknek számottevő előnye az, hogy tetemes mértékben megrövidítik a reakcióidőt. A metilezési reakció előnyös kivitelezésénél először a II általános képletű fenil-trimetilammóniumsó 35 alkoholos oldatát hozzáadjuk az I általános képletű hidroxiaporfinnak egy oldószerrel alkotott oldatához, vagy szuszpenziójához az oldószer/alkohol azeotrópos elegy forrási hőmérsékletén, és az oldószer/alkohol azeotrópos elegyet folyamatosan hagyjuk el- 40 párologni. Ha a fenil-trimetilammóniumsó oldat adagolását befejeztük, a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával a fent említett hőmérsékletre melegítjük, forraljuk és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük. 45 Általában a metilezés a forralás (refluxálás) kezdete után 30—90 perc múlva befejeződik. Polihidroxiaporfinok esetében, melyeket nehéz metilezni, előnyös a forralás (refluxálás) kezdete után 15-30 perccel a reakciókeverékhez még hozzáadni meti- 50 lezőszert, a fent leírt körülmények között, és ezután azonos módon folytatni a metilezést. A reakciókeverék feldolgozásakor a kicsapódott fenil-trimetilammóniumhidroxid felesleget kiszűijük, majd a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. A 55 melléktermékként kialakult dimetilanilint vízgőzvagy vákuum-desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot egy alkalmas szerves oldószerben felvesszük, mely lehet például dietiléter, metilénklorid, kloroform, előnyösen benzol vagy to- 60 luol, és a megmaradt (nyomnyi mennyiségű) fenolos anyag eltávolítása céljából, egy híg vizes alkálikus oldattal mossuk. Az alkálikus mosóoldatok semlegesítése után nyerhető fenolos frakció a metilezési reakciónál újból felhasználható. - 65 Szárítás után a tisztított szerves fázist vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó anyagból a metilezett termék vagy direkt módon, vagy lehetőleg egy előzetes kromatografálás után kristályosítással, vagy egy alkalmas sóvá, például hidrokloriddá történő átalakítás után nyerhető. Az O-metilezett hidroxiaporfinok gyógyászati célra alkalmas sói szokásos módon, például a szabad bázisoknak gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, kénsavval, foszforsavval, hidrogénbromiddal, ecetsavval, borkősavval, tej savval, citromsavval, malonsawal vagy borostyánkősavval való semlegesítésével állíthatók elő. Az alábbi példák a találmány további magyarázatául szolgálnak. 1. példa 1,2,9,10-Tetrametoxiaporfin A változat: a (+)-2,9-dihidroxi-l ,10-dimetoxiaporfin O-metilezése 327 mg (+)-2,9-dihidroxi-l,10-dimetoxiaporfint 2 ml dimetilformamid és 20 ml toluol keverékében feloldunk. Az így nyert sárgás oldatot 90—95 °C-ra melegítjük, majd fenil-trimetilammóniumhidroxidnak metilalkohollal alkotott IN oldatából 3,5 ml-t cseppenként, körülbelül 10—15 perc alatt, erőteljes keverés mellett hozzáadunk, és ezzel egyidejűleg a metanol/toluol azeotrópos elegyet a reakciókeverékből kidesztilláljuk. Mikor az oldat hozzáadása befejeződött, a reakciókeveréket addig melegítjük, míg az eltávozó párlat hőmérséklete körülbelül 111 °C, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával további 15—30 percen át forraljuk. A reakcióidő végén, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint, a reakcióelegyben kiindulási anyag már nincs jelen. A reakciókeveréket ezután hagyjuk lehűlni, a kicsapódott fenil-trimetil-ammóniumhidroxidot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. A reakció folyamán keletkezett dimetilanilint — amennyire lehetséges — 70 °C/0,1 Hgmm-en rotációs bepárló készülék segítségével eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot toluolban felvesszük, kétszer káliumhidroxid híg vizes oldatával, majd vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása és az oldószer eltávolítása (sztrippelése) után nyert sárgás olajat kismennyiségű etilalkoholban felvesszük, és kicsit több mint a számított mennyiségű, 48%-os vizes oldatban levő hidrogénbromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és ebből kikristályosodik a (+)-l,2,9,10-tetrahidroxiaporfin hidrogénbromid, olvadáspontja 221-224 °C. A kitermelés 366 mg (az elméleti 84%-a), [a]ß4 = +86,9° (0,2% etanolban). Elemanalízis a C21H26BrN04 képlet alapján: számított: C =57,81%, H = 6,01%, N = 3,21%, mért: 0=57,61%, H =5,88%, N = 3,31%. 4
