177039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó-aril-kisomega háromszor-(az első fölött aposztrof)-trifluor-alkil-aminok előállítására
21 177039 22 Elemzés a C12H13F3N2O képlet alapján (M: 258,23): számított: C = 55,80%, H = 5,07%, N = 10,87%; talált: C = 55,51%. H = 5,07%, N = 10,79%; C = 55,40%, H = 5,03%, N = 10,75%. 19. példa dl-2-(a-trifhiormetil-benzil-amino)-3,4,5,6- -tetrahidro -pirimidin 7,1 g dl-l-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amin 60 ml dimetii-aceTamiddal készített oldatához 51,5 g 2-metiltio -3,4,5,6- ietrahidro - pirimidin -hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 órán át, ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor metanollal térfogatának kétszeresére hígítjuk. A hidrojodid kristályosodását az edény falának kapargatásával indítjuk meg. A reakcióelegyet ezután 12 órán át pihentetjük hűtés közben. A kivált kristályokat kiszűqük, metanollal mossuk és megszárítjuk. Ezután a hidrojodidot szabad bázissá alakítjuk. E célból 20%-os nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, és a vizes oldatot háromszor extraháljuk izopropiléterrel. A szerves fázist a szokásos tisztítás után bepároljuk. Az így kapott dl-2-(a-trifluormetii-benzil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin 86-88°C-on olvad. A vegyületet átalakítjuk hidrokloriddá. A h:„foklorid 210°C-pn olvad. Ez a vegyület azonos a 2. példában előállított termékkel. 20. példa Tablettázott készítmény Az alábbi összetételű keverékből önmagában ismert módon 10 000 db, egyenként 0.060g súlyú 1 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk: Kukoricakeményítő 250 g Búzakeményítő 50 g dl-2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolin 10 g Karboximetil-keményítő 20 g Kalciumkarbonát 120 g Kalciumfoszfát 140 g Etilcellulóz 4 g Talkum 4 g Magnéziumsztearát 2 g Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. a) Akut toxicitás vizsgálata: A vegyületek LD50 -értékét Swiss-törzsbeli egereken vizsgáltuk. A körülbelül 20 g testsúlyú állatoknak intraperitoneális úton, növekvő dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. Az állatokat 8 napig tartottuk megfigyelés alatt, és feljegyeztük az esetleges pusztulásukat. Az LDS0-értéket Tainter és Miller módszerével, grafikus úton határoztuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket 20—200 mg/ /kg-os dózisban adtuk be. Az LD50-érték általában 200 mg/kg körüli érték volt. A szubtoxikus dózisokban néhány állatnál túlnyugtatast es izőrmeredezést észleltünk. b) Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata: Az (I) általános kénletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását intravénásán adagolt nembutállal altatott kutyákon vizsgáltuk. Az állatoknak intravénás úton, 0,02-0,5 mg/kg dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. Kis hatóanyag-dózisok beadása esetén csak rövid ideig tartó artériás középnyomás-csókkenést észleltünk, azonban az állatok szívritmusa ebben íz esetben is 30 percig jelentős mértékben csökkent. Nagyobb dózisok alkalmazásakor először enyhe artériás középnyomás-emelkedést, majd jelentős mértékű artériás középnyomás-csökkenést észleltünk. Az állatok szívritmusa igen nagy mértékben (sok esetben a kontroloknál észlelt normál szívritmus 50%-ára) csökkent. c) Neurológiai hatások vizsgálata: CD-törzsbeli egereknek 10-20 mg/kg hatóanyagot adtunk be intravénás injekció formájában. Az állatokon mozgékonyságcsökkenést, testhőmérséklet-csökkenést, továbbá táplálék- és folyadékfelvétel-csökkenést észleltünk. LE-törzsbeli patkányokon kis hatóanyag-dózisok izgalmi állapotot és szőrmeredezést idéztek elő. Nagyobb dózisok alkalmazása esetén mozgékonyság- és izomtónus-csökkenést észleltünk. A hatóanyagokat macskáknak beadva kezdetben izgalmi állapotot, majd enyhe depressziót észleltünk. A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek a centrális noradrenerg-receptorok aktivitását fokozó anyagoknak bizonyultak. Ezek a vegyületek a szimpatikus tónus, a vérnyomás és a bradycardia csökkentésére alkalmazhatók. A vegyületek orális és parenterális úton egyaránt adagolhatok. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, optikailag aktív vagy racém a-ariko,co,to- trifluor-alkil-aminok és savaddíciós sóik előállítására - ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
