177031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-[(4-kinolinil)-amino]-5-fluor-benzoesav-származékok előállítására
7 177031 8 kristályokat jeges metanollal mossuk és szárítjuk, 3,7 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 168°C. 7. példa 2-(7-trifluo r-metil-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-(2,2-dimetil-4-dioxolanil)-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyidet, X = 7-helyzetű trifluorinetil-csoport, R = 2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil-csoport] a) 2-( 7-trifhior-metil-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-metilészter előállítása 34,725 g 4-klór-7-trifluor-metil-kinolin és 25,35 g 2-amino-5-fluor-benzoesav-metilészter 150 ml 2N sósavval készített oldatát refluxhőmérsékleten tartjuk két és fél óra hosszat. A vizes fázist dekantáljuk és a gumiszerű maradékot feloldjuk 150 ml, 20% víztartalmú metanolban. Ezután az elegyet trietil-aminnal meglúgosítjuk; a bázis kikristályosodik. Az elegyet lehűtjük, szüljük, a kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk; 34,85 g terméket kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk. 31,93 g tiszta cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 174 °C. b) 2-(7-trifluor-metil-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-(2,2-dimetil-4- -dióxolanil-metilészter előállítása Az a) részben leírt módon előállított 9,1 g 2-(7-trifluor-metil-4-kinolinil-amino)-5 -fluor- benzoesav-metilésztert összekeverünk 6,6 g 2,2-dimetil-l,3-dioxolanil-4-metanol 90 ml vízmentes toluollal készített oldatával és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk másfél óra hosszat. Ezután az elegyet 60 °C hőmérsékletre hütjük és hozzáadunk 70 mg olajos szuszpenziót, mely 50% nátrium-hidridet tartalmaz, majd az elegyet további két és fél óra hoszszat forraljuk visszafolyatás közben. Ezután hagyjuk 60 °C hőmérsékletre hűlni, és hozzáadunk 0,15 ml ecetsavat, majd csökkentett nyomáson lehajtjuk a toluolt. A maradékot feloldjuk 250 ml éterben, mely 20% metilén-kloridot tartalmaz, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és ledesztilláljuk az oldószert. 11,9 g terméket kapunk, melyet átkristályosítunk i-propil-éterből; így 10,475 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 118 °C. 8. példa 2-(7-trifluor-meti]-4-kinolinil-amino)-5--fluor-benzoesav-2,3-dihidroxi-propil-észter előállítása [(I) általános képletű vegyület, X = 7-helyzetű trifluor-meil-csoport, R = 2,3-dihídroxí-propíI-csoport] 9,28 g, a 7. példában leírt módon kapott terméket 20 ml 2N sósavban forralunk visszafolyatás közben 15 percig. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük és 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd dekantáljuk, és a gumiszerű csapadékot jeges vízzel mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk trietil-aminnal, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk; 880 mg 168°C olvadáspontú terméket kapunk. A gumiszerű anyagot feloldjuk 10 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 12 ml vizet, majd 5,5 ml trietil-amint. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, szüljük, leszívatjuk, a csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk; 7,36 g 167°C-on olvadó terméket kapunk, melyet metanolból átkristályosítva 7,29 g cím szerinti terméket nyerünk. Olvadáspontja: 167—168 °C. 9. példa 2-(7-triíluor-metil-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-2-[4-(3-trifluor-metil)-fenil-piperazin-l-il]-etilészter-dihidroklorid előállítása [(I) általános képletű vegyület, X = 7-helyzetű trifluor-metil-csoport, R = 2-(4-(3-trífluor-metil)-fenil-píperazin-1 -il)-etilcsoport] a) 2-(7-trifluor-metil-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-2-[4-(3-trifluor-metil)-fenil-piperazin-l -il]-etilészter előállítása A 7. példa b) részében leírt eljárást követjük, kiindulási anyagként 2,2-dimetil-l,3-dioxolanil)-4- -metanol helyett 6,57 g 4-[3-(triíluor-metil)-fenil-piperazin-l-il]-etanolt alkalmazva. 12,72 g nyers bázist kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk és metilén-klorid/7 metanol 95 :5 arányú elegyével eluálunk. 11,16 g terméket kapunk. b) A dihidrokloridsó előállítása A példa a) részében leírt módon kapott bázist 25 ml abszolút etanolban melegítés közben feloldjuk. Amikor a hőmérséklet eléri az 50 °C-ot, hozzáadunk 5,6 ml 6,6N etanolos hidrogén-kloridoldatot, keveijük, majd részletekben hozzáadunk 60 ml vízmentes étert. Az oldatot egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 0,5 ml etanolos sósavoldatot és további 1 órát keveijük. Az elegyet szűrjük, leszívatjuk, a kristályokat etanol/éter 1 : 3 arányú, vízmentes elegyével, majd éterrel mossuk. 11,7 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 200 °C. 10. példa 2-(7-trifluor-metil-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-2-(dimetü-amino)-etilészter-hidroklorid előállítása [(I) általános képletű vegyület, X = 7-helyzetű trifluormetil-csoport, R = 2-(dimetil-amino)-etilcsoport] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
