177031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-[(4-kinolinil)-amino]-5-fluor-benzoesav-származékok előállítására
5 17703! 6 100 ml vizet és 10 ml dimetil-íbrmamidot adunk. Az elegy et refluxhőmérsékletre hevítjük, majd hozzáadunk 4 ml ecetsavat, egy óra hosszat jeges fürdőn tartjuk, szűrjük, leszívatjuk, a kapott kristályokat vízzel mossuk és szárítjuk. 1,715 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 341- 342 °C. módon állítottunk elő) és 3,316 g 2-[4-(3-trifluor-metil)-fenil-piperazin-l-il]-etanolt alkalmazva; 6,68 g olajos nyersterméket kapunk. A kapott termék 5Ö0mg-ját i-propil-éterből kristályosítva tisztítjuk, 5 így 425 mg tiszta terméket kapunk, melynek olvadáspontja 113°C. 3. példa 2-(7-klór-4-kinolinü-amino)-5-fluor-benzoesav-(2-dimetil-amino)-etilészter és hidroklorid sója előállítása [(I) általános képletű vegyület, X = 7-helyzetű klóratom, R - 2-(dimetil-amino betűcsoport] a) 247-klór-4-kinohnil-aminoj-5-íluor-benzoesav-í2-dimetil-ammo)-etiiészter előállítása 4 g, az 1. példa szerinti módon előállított 2 -( 7 -k 1 ó r -4-kinolinil-amino )-5 -fluor-benzoesav-metilészter, 2,45 ml dimetil-amino-metanol és 50 ml vízmentes toluol elegyét refluxhőmérsékletre hevítjük. Ezután az elegyet 50 °C hőmérsékletre hűtjük, 95 mg 50%-os olajos nátrium-’nidrid szuszpenziót adunk hozzá és újra refluxhőmérsékletre hevítjük. Ezután az elegyet körülbelül 40 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat és lehajtjuk az oldószert. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, szűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és lehajtjuk az oldószert. 4,01 g terméket kapunk. b) A hidrokloridsó előállítása Az a) pont alatti eljárással kapott terméket feloldjuk 12 ml etanolban, hozzáadunk 1,52 ml 6,8 N etanolos hidrogén-kloridoldatot majd 75 ml vízmentes étert. A kivált kristályokat szüljük, leszívatjuk, vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. 3,73 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 176 °C. 4. példa 2-(7 -klór-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-2-[4-(3-trifiuor-metil)-fenil-piperazin-l-il]-etilészter és dihidroklorid sója előállítása [(I) általános képletű vegyület, X = 7-helyzetű klóratom, R = 2-(4-(3-trifluor-metil)-fenil- piperazin-l-il)-etilcsoport] a) 2-(7 -klór-4-kinolinil-amino )-5 -fluor-benzoesav-2-[4-(3-trifluor-metil)-fenil-piperazin-1 -il]-etilészter előállítása A 3. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 4 g 2-(7-klór-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-metilésztert (melyet az 1. példában leírt b) A dihidrokh ridsó előállítása 10 Az a) részben leírt módon kapott termék 6,375 g-ját feloldjuk 15 ml abszolút etanolban és hozzáadunk 3,1 ml 6,8 N etanolos hidrogén-kloridoldatot, majd 75 ml vízmentes étert. A képződött olajat dekantáljuk és eldörzsöljük vízmentes éterben, 15 majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk, szüljük, leszívatjuk, a „kapott kristályokat vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. 6,92 g nyersterméket kapunk, melyet átkristályosítással tisztítunk, így 6,395 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 20 190°C. 5. példa 25 2-(7-klór-4-kinolinil-amino)-5 -fluor-benzoesav-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metilészter előállítása [(1) általános képletű vegyület, X = 7-helyzetű klór- 30 atom, R = 2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil-csoport] A 3. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 6 g 2-(7-klór-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-metilésztert (melyet az 1. példa szerinti 35 módon állítottunk elő), és 4,8 g glicerin-acetonidot alkalmazva; 7,55 g nyersterméket kapunk, melyet tisztítva 6,22 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 92 °C. 40 6. példa 2-(7-klór-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-2,3-dihidroxi-propil-észter 45 előállítása [(1) általános képletű vegyület, X = 7-helyzetű klóratom, R = 2,3-dihidroxi-propil-csoport] 50 5 g, az 5. példában leírt módon előállított terméket feloldunk 10 ml 2N vizes sósavoldatban, és az oldatot refluxhőmérsékletre melegítjük. Az oldatot hirtelen lehűtjük, szűrjük, leszívatjuk, a kapott kristályokat vízzel eldörzsöljük, szüljük és leszívatjuk. A 55 kapott terméket feloldjuk 11 ml dimetil-formamidban 80 °C hőmérsékleten és hozzáadunk 11 ml vizet és 2,8 ml trietil-amint. Az oldatot hirtelen lehűtjük, szűrjük, leszívatjuk, 1 : 1 arányú viz/dimetil-formamid eleggyel mossuk. A kapott kristályokat 60 szárítjuk; 4,3g terméket kapunk, melyet feloldunk tetrahidrofuránban, refluxhőmérsékleten. Az elegyet szűrjük az oldhatatlan részek eltávolítása céljából, és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot feloldjuk metanolban refluxhőmérsékleten, 65 az oldatot hirtelen lehűtjük, szüljük, leszívatjuk, a 3
