177031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-[(4-kinolinil)-amino]-5-fluor-benzoesav-származékok előállítására
3 177031 4 Különösen jelentősek továbbá azok a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, melyek képletében X jelentése 7-klóratom vagy amelyek képletében az X szubsztituens 8-helyzetben van, és ez utóbbiak közül azok, amelyekben X jelentése trifluor-metil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal képzett sói lehetnek ásványi savakkal, például mólonként egy vagy több mól sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavval vagy, foszforsavval képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen analgetikus aktivitásuk jelentős, ami lehetővé teszi gyógyszerkészítményekben való alkalmazásukat. A találmány tárgyát képezi ezért az (!) általános képletű 2-)4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-származékolc és gyógyászatban alkalmazható sóik gyógyszerkészítményekben való felhasználása is. A találmány szerinti gyógyhatású származékok közül különösen jelentősek az alábbiak:-2-(7-klór-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-metilészter,-(2,2-dimetil4-dioxoianil)-2-(8-trifluor-metil-4-kinolinil-amino)-5-lluor-benzoesav-metilészeter,-2-(8-trifIuor-metil-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-2-(dimetil-amino)-etilészter, valamint hidrokloridja, -2-[4-(3-trifluor-metil)-fenil-pipe:azin-1 -il]-2-(8-trifluor-riieti]-4-kinolinil-amino )-5-fluor-benzoesav-etilészter, valamint hidrokloridja, és -2-(8-trifluor-metil-4-kinolinil-amino)-5- -fluor-benzoesav-2,3-dihidroxi-propil-észter. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak izomfájdalmak, ízületi és idegi fájdalmak, valamint fogfájás és migrén kezelésére. Ezen gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók a fent említett (I) általános képletű vegyületek. A gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk bukkálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg, a bőrön vagy a nyálkahártyákon keresztül juttatva a szervezetbe. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és kiszerelhetők a humán gyógyászatban szokásos formákban, például tabletták vagy cukorral bevont tabletták, zselatin kapszulák, granulátumok, szuppozitóriumok, injekciók, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszolok formájában, melyeket a szokásos módon állítunk elő. A hatóanyagot a gyógyászati készítményekben általában alkalmazott hordozóanyagokkal, például talkummal, gumiorábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes oldatban levő hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffin származékokkal, glikolokkal, nedvesítő-, diszpergáló- és emulgeálószerekkel és konzerválóanyagokkal keverhetjük össze. Az alkalmazott gyógyszermennyiség az alkalmazás módjától, a kezelendő betegség természetétől és a hatóanyag milyenségétől függ. Például felnőtteknek bukkálisan adagolva az 1. vagy 14. példa szerinti vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményt, a napi hatóanyagdózis 20 mg-2 g között van. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során a legelőnyösebb a következő szubsztituensek és reakciókörülmények alkalmazása:- Aikil jelentése metií-, etil-, n-propil-, vagy n-butil-csoport;- a (Ili) és (IV) általános képletű vegyületeket ásványi sav, például sósav jelenlétében kondenzáljuk;- az (V) általános képletű vegyületet nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében hidrolizáljuk; — az átészterezési reakciót alkohollal hajtuk végre, valamely lúgos anyag, például alkálifém-liidrid, alkálifém-amid vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében; — az átészterezési reakciót szerves oldószerben, 50—200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre; — hidrolizálószerként sósavat alkalmazunk. A (III) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, melyek előállíthatok például az 1 514 280 vagy az 1 584 746 számú francia szabadalmi leírásokban leírt módszerekkel. A 2-amino-5-fluor-benzoesav-alkilészterek ismert vegyületek, melyek előállíthatok például Castle, R. N. and Colleagues: J. Heterocyclischen, 2, 459, (1965) publikációban leírt módon. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni, anélkül, hogy oltalmi korét a példákra akarnánk korlátozni. 1. példa 2-(7-klór4-kinolinil-amino)-5- -fluor-benzoesav-metilészer előállítása [(I) általános képletű vegyület, X = 7-heh 'etű klóratom, R = metilcsoport j 11,7 g 4,7-diklór-kinolin, 10 g 2-amino-5-fluor-benzoesav-metilészter és 60 ml 2N sósavoldat elegyét visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot hirtelen lehűtjük, szüljük, leszívatjuk, majd a csapadékot feloldjuk 250 ml metanolban és az oldatot trimetil-aminnal meglúgosítjuk. Ezután az oldatot hirtelen lehűtjük, szűrjük, a kristályokat metanollal mossuk és szárítjuk. 12,2 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 180 °C. 2. példa 2-(7 -klór-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav előállítása [(I) általános képletű vegyület, X = 7-helyzetű klóratom, R = hidrogénatom] 25 ml IN nátríum-hidroxid-oldat, 25 ml víz és 100 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 1,8 g az 1. példában leírt módon előállított terméket. Az elegyet másfél óra hosszat 70-75 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehajtjuk a metanolt, és a maradékhoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
