177000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vízoldható tetraciklin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
7 177000 8 4. példa A ampulla: 100 mg demetüklórtetraciklin-klórhidrát B ampulla: 168 mg N-trisz-hidroximetil-metilglicin 2 ml desztillált vízben (pH = 9) Az A ampulla tartalmát a B ampullában levő oldatban feloldva a kapott tri-demetilklórtetraciklin oldat 7,6 pH-értékű. Gyógyászati alkalmazás: intravénás és intramuszkuláris. S. példa 100 mg klórtetraciklin-klórhidrátot 8 ml 145 mg N-trisz-hidroximetil-metil-3-aminopropánszulfonsavat tartalmazó 7,9 pH-értékű metanolban feloldunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott száraz maradékot 5 ml desztillált vízben feloldjuk, az oldat 7,2 pH-értékű. Gyógyászati alkalmazás: intramuszkuláris injekció. 6. példa A ampulla: 50 mg chelocardin B ampulla: 72 mg trisz-hidroximetil-aminometán 2,5 ml desztillált vízben (pH = 9,0) Az A ampulla tartalmát a B ampullában levő oldatban feloldjuk, ily módon 8,8 pH-értékű oldathoz'jutunk. Gyógyászati alkalmazása: intravénás, intramuszkuláris injekciók és szemcsepp. 7. példa 200 mg metaciklin-klórhidrátot 10 ml 850 mg 1,3-bisz-trisz-hidroximetil-metilamino-propánt és 10 mg nátriumpiroszulfitot, valamint 300 mg polivinilalkoholt tartalmazó vízben feloldunk. A kapott tri-metaciklin oldat 6,8 pH-értékű. Gyógyászati alkalmazás: szemcsepp alakjában. Stabilitás: + 4 °C-on 1 hét. 8. példa 100 g minociklin-hidrokloridot feloldunk 1 liter metanolban és keverés közben hozzáadunk 3 liter metanolban feloldott 915 g trisz-(hidroximetil)-aminometánt. Az így nyert oldatot nitrogéngáz bevezetése mellett csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, miközben az oldatot külső vízfürdő alkalmazásával enyhén melegítjük, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 35 °C fölé ne menjen. A száraz anyagot 3 liter éterből átkristályosítjuk. A terméket 10x30 ml éterrel átdörzsöljük. Az éterben nem oldódó rész trisz-(hidroximetil)-amino-metán hidroklorid. Az egyesített éteres oldatokat 50ml-re beszűkítjük vákuumban, szobahőmérsékleten, majd + 5 °C-on tartjuk* 20 órán át. Az oldatból sárga por alakjában válik ki a minociklin származék. Op.: 101-103 °C. Analízis C3iH480i3Ns képletre (698,765 mólsúly) számított: C = 53,28%, H = 6,92%, N = 10,03%, talált: C =53,09%, H = 6,85%, N = 9,63%. Az izolált minociklin-származék stabilis. 9. példa 257,8 mg l,3-bisz-[trisz-(hidroximetil)-metil-amino]-propánt oldunk 20 ml metanolban, majd hozzáadunk 150 mg minociklin-klórhidrátot. A sárga oldathoz 15 ml étert adunk. 20 óra múlva + 5 °C-on kristálykiválás történik. A kristályokat szűrjük szívatás közben, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk szobahőmérsékleten A maradékot éterrel szétdörzsöljük, a sárga port szívatás közben szűrjük. Súlya: 213 mg. Op.: 90 °C -*■ 125-132 °C. Analízis C34Hs20i3N5 képletre (738,830 mólsúly) számított: C = 55,27%, H = 7,09%, talált: C = 55,56%, H =7,37%. 10. példa 163,56 mg N-trisz-(hidroximetil)-metilglicint és 150 mg minociklin-klórhidrátot oldunk 10 ml metanol és 3 ml víz elegyében. A sárga oldathoz 10 ml étert adunk, majd 20 órán át + 5 °C-on állni hagÿ.juk. Az oldatból kivált halvány sárga tűkristályokat szívatás közben szűrjük, éterrel mossuk. Súlya: 187 mg. Op.: 168-175 °C. Analízis C4iH70O24N6C1 képletre (1066,516 mólsúly) számított: C =46,17%, H =6,61%, talált: 0=46,11%, H=6,45%. Az anyalúg bepárlásával és újra kristályosításával további 80 mg, majd az eljárás megismétlésével még 20 mg azonos minőségű anyag nyerhető. 11. példa 442 mg metaciklin-klórhidrátot és 537 mg N-trisz-(hidroximetil)-metil-glicint oldunk 15 ml metanol és 13 ml elegyében. Az oldatot szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 5x10 ml metanollal átdörzsöljük. Az egyesített metanolos oldatok bepárlásával 402 mg fehér kristályos anyagot nyerünk. Ez változatlan glicin-származék. Op.: 175-178 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
