177000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vízoldható tetraciklin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
5 177000 6 segédanyagot, antioxidánst adagolhatunk. Az injekciós készítmények hatóanyagkoncentrációja 2-10%. A találmány szerinti reakció eredményeképpen kapott tetraciklin-származékok többek között kromatográfiás analízissel jellemezhetők. Vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálatnak alávetve Kieselgel G. vékonyréteg lemezen 50 : 10 :10 : 10 :10 :10 arányú benzol - metanol-etanol-etilacetát-dimetilformamid-dimetilacetamid oldószerrendszerben a minociklin Rf értéke 0,16, ugyanakkor a minociklin N-bisz-(hidroximetil)-metilglicin származékának Rf értéke 0,63. Hasonlóképpen vizsgáltuk a chelocardint, ahol is az előző rendszerben az Rf értéke 0,21, míg a chelocardin N-trisz-(hidroximetil)-metilglicinnel alkotott származékának Rf értéke 0,42. Kieselgel G. vékonyréteg lemezen 60 : 20 :10 : 10 arányú benzol : metanol : etilacetát : dimetilformamid oldószerrendszerben a minociklinhidroklorid Rf értéke 0,1, míg a minociklin trisz-(hidroximetil)-aminometánnal képzett származékának Rf értéke 0,2. A tetraciklin említett származékait a továbbiakban tri-tetraciklineknek nevezzük. A tri-tetraciklinek biológiai hatása és aktivitása azonos vagy jobb, mint a tetraciklineké. Nagyszámú Gram-pozitív és Gram-negatív törzset vizsgálva megállapítottuk, hogy a tri-OTC, tri-MOTC, és tri-DCOTC in vitro minimális gátló koncentrációja egyes mikroorganizmusra alacsonyabb, a tri-MINO és tri-CT pedig azonos az anyavegyület minimális gátló koncentrációjával. A tri-tetraciklinek szövetkárosító hatását vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy csirke-fibroblast kultúrán sejtkárosító hatás egyáltalában nem észlelhető. • Akut toxicitást vizsgáló kísérletben az LDS0 értékek tri-OTC, tri-MOTC, tri-DOOTC és tri-MINO esetében 5 00 mg/kg felett, tri-CT esetében 220 mg/kg. A tri-tetraciklinek parenterális adagolásával állatkísérletekben magas vér- és szövetantibiotikum-szint hozható létre. A tri-DOOTC humángyógyászatban intravénásán beadva azonos vérszintet biztosít más, például polivinilpirrolidont tartalmazó készítmény intravénás DOOTC készítmény adásával, azonban a polivinilpirrolidon kellemetlen mellékhatásai (vesekárosító és helyi phlebitist okozó hatás) nélkül. A kísérletek szerint a tri-MOTC rendkívül alacsony adagban intravénásán beadva 4—5-szörös per os adag után elérttel azonos vérszintet biztosít. A tri-MINO intravénás alkalmazása a humánterápiában magas, de előre kiszámítható 100 mg tri-MINO i.v. beadása után 30 perccel 3-4 mg/liter szérumszintet hoz létre, intramuszkuláris adagolása pedig a kívánatos mértékig tartós vérszintet hoz létre, majd a szint csökken, mert a tri-tetraciklinek az élő szervezetből ugyanúgy ürülnek, mint az anyavegyületeik (a legtöbb tri-tetraciklin a vizelettel, a tri-DOOTC a széklettel is). A szövetkárosító hatástól való mentesség a tetraciklinek esetében nem csupán intramuszkuláris alkalmazást tesz lehetővé általános kezelés céljaira, hanem például intrapleurális alkalmazást is. A szemészetben a kötőhártya alá is felhasználhatók, sőt a tri-tetraciklinek intraoculáris (intracamerális, intravitreális és intracomeális) alkalmazásával mindennemű mellékhatás nélkül rendkívül kedvező terápiás hatás érhető el. Az intravénás beadás utáni 5 magas szemcsamokvíz antibiotikum szint a szemészeti felhasználást is lehetővé teszi oly kórképekben, amelyekben súlyos fertőzés áll fenn, illetve a szóban forgó hely vérkeringésének jelentős mértéke a helyileg alkalmazott antibiotikum behatolásának, 10 illetve bennmaradásának nem kedvez, egyben bizonyítja az egész szervezet szöveteinek extracelluláris terében elért magas antibiotikum koncentrációt. A találmány szerinti vízoldható származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását az IS alábbi példákban közelebbről ismertetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a felsorolt példákra korlátoznánk. 20 1. példa A ampulla: 100 g minociklin-klórhidrát B ampulla: 72 mg trisz-hidroximetil- 25 -aminometán 1 ml desztillált vízben (8,4 pH) Az A ampulla tartalmát a B ampullában levő oldatban feloldjuk, az így kapott tri-minociklin ol- 30 dat pH-ja 7,2. Gyógyászati alkalmazás: intravénás, intramuszkuláris, intrapleurális és intraocularis. A tri-minociklin és az anyavegyület a minociklin kloroform/víz megoszlási hányadosát (K) kloroform és 0,06 mólos foszfát pufferoldat alkalmazásával 35 mérjük, 7,4 pH-értéknél a minociklin esetében a megoszlási hányados K = 36,5, a tri-minociklinnél pedig a K-érték 19,3. 40 2. példa 5 g minociklin-klórhidrátot 100 ml 10%-os szacharóz, 7,2% trisz-(hidroximetil)-aminometán, 45 0,2% kalciumklorid, 0,5% nátrium-formaldehid szulfoxilátot tartalmazó vizes oldatban oldunk. Az így nyert oldat 8,0 pH-értékű. Az oldatot nitrogénatmoszférában ampullázzuk. Gyógyászati alkalmazás: intravénás és intramuszkuláris. 50 3. példa 55 A ampulla: 100 mg metaciklin-klórhidrát B ampulla: 85 mg 1,3-bisz-trisz-hidroximetil-metilamino-propán 1 ml desztillált vízben (pH = 9,5). 60 Az A ampulla tartalmát a B ampullában levő oldatban felöljük, az így kapott tri-metaciklin oldat 7,0 pH-értékű. Gyógyászati alkalmazás: intravénás, intramuszkuláris, intrapleurális injekció, vala(5 mint szemcsepp. 3
