177000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vízoldható tetraciklin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
3 177000 4 A fennálló gyógyászati igények kielégítésére a tetraciklin vegyületek számos származékát állították elő a felsorolt hátrányos tulajdonságok kiküszöbölése céljából. A 3 347 861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a tetraciklinek piperazin komplexét állítják elő, míg a Farmaco, Ed. Sei (21, 775-84, 1966) című folyóiratban (Valcavi, U., Bolego, Z. és munkatársai) a tetraciklin piperazin és morfin-származékairól tesznek említést. A piperazin-származékai kataraktát idézhetnek elő, a morfolin egyébként káros farmakológiai hatása közismert. A 3 461 161 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban metioninamiddal képzett N-(l-karbamil-3-metil-tiopropilaminometil)-tetraciklin származékot írnak le, amelyet a tetraciklin hidrokloridnál jóval kevésbé stabilis tetraciklin bázisból kiindulva technológiai szempontból bonyolult eljárással állítanak elő. A szabadalmi irodalom foglalkozik egyes tetraciklin-származékokból előállítható, kész injekciós oldatokkal is. A 3 546 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett kész injekciós oldat szövetkárosító hatású dimetilszulfoxidot vagy polivinilpirrolidont (Schoeg és társai: Arzneim.-Forsch. 21.,) tartalmaz. Az utóbbi jelentése miatt vesebetegeknél nem alkalmazható, a dimetilszulfoxid pedig szürkehályogot okozhat. Az új tetraciklin-származékok csaknem kivétel nélkül perorálisan, illetve a doxiciklin és a minociklin lassú cseppinfúzióban savanyú kémhatású gyógyászati készítmény alakjában adagolhatok. A 163 728 számú magyar szabadalmi leírásban egyes tetraciklin-származékok közel semleges kémhatású oldata készíthető el trisz-(hidroximetil)-aminometán felhasználásával. Az így képzett komplexek beváltak ugyan a gyógyászati gyakorlatban, szükségessé vált azonban a teljes fiziológiás pH-tartományban (Pk= 6,8-8,4) hatást kifejtő, fokozott stabilitású, továbbá tetraciklin rezisztens mikroorganizmusokkal szemben is hatékonyan alkalmazható új tetraciklinek komplexeinek előállítása, amelyek vízoldékonysága nagyságrendileg nagyobb mint az anyavegyületeké, ugyanakkor lipoid oldékonyságuk számottevő mértékben nem változik. A lipoid oldékonysága rendkívül lényeges követelmény, mivel korábbi kísérletek alapján bizonyossá vált az, hogy a szöveti antibiotikum szint egyenes arányban áll az antibiotikumnak kloroform és víz között mért megoszlási hányadosával. A kitűzött cél tehát olyan új származékok előállítása és biológiai alkalmazása, amelyeknek fokozott vízoldékonyságuk mellett nem változik számottevő mértékben a lipoid/víz megoszlási hányadosuk és így in vitro valamint in vivo mért antibiotikus tulajdonságuk különösen kedvező. A találmány szerint új vízoldható tetraciklin-származékot tartalmazó készítmények állíthatók elő, ha 1:1—6 mólarányban metaciklint, doxieiklint, demetilklórtetraciklint, klórtetraciklint, oxitetraciklint vagy dezoxitetraciklint l,3-bisz-[trisz-(hidroximetil)-metilamino]-propánnal, N-trisz-(hidroximet il)-metil-3 -aminopropánszulfonsawal, N-trisz-(hidroximetil)-metil-2-aminoetánszulfonsawal vagy N-trisz-(hidroximetil)-metil-glicinnel, továbbá minocildint vagy cetritetrint trisz-(hidroximetil)-aminometánnal, 1,3-bisz-[trisz-(Hidroximetil)-metilamino]-propánnal, N-trisz-(hidroximeti])-metil-3-aminopropánszulfonsawal, N-trisz-(hidroximetil)-metil-2-aminoetánszulfonsawal vagy N-trisz-(hidroximetil)-metilglicinnel célszerűen vizes és/vagy oldószeres közegben reagáltatunk és az adott esetben 6,8-8,1 pH-értékre beállított közegben levő terméket parenterális gyógyászati készítmények vagy szemcseppek előállításánál szokásos vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal kombinálva gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A vízoldható készítmények előállítása szempontjából alkalmas tetraciklinek tehát a következők: oxitetraciklin (5-hidroxitetraciklin) (OTC) metaciklin (6-metilén-5-hidroxitetraciklin) (MOTC) doxiciklin (6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin) (DOOTC) minociklin (7-dimetilamino-6- -dezoxi-6 -demetilte traciklin) (MINŐ) demetilklórtetraciklin (6- -demetil-7 -klór-te traciklin) (DMC1T) klórtetraciklin (7-klór-tetraciklin) (C1TC) chelocardin (2-dekarboxamido-2-acetil-4-dedimetilamino-4- -etilamino-9-metil-5a,6-anhidro tetraciklin) (CT) A vízoldható származékok előállításánál a fenti szereket a tetraciklinhez képest feleslegben alkalmazhatjuk puffer-hatásuk miatt. Az alkalmazható moláris felesleg 3-6-szoros is lehet, megjegyezve azt, hogy a szer feleslege az anyavegyület gyógyászati hatását kedvezőtlenül nem befolyásolja. Bizonyos esetekben a felsorolt szerek viszonylag széles pk tartománya lehetővé teszi azt, hogy az alkáliföldfémek segítségével készíthető stabilis oldatokban tárolható komplexek esetében a kompiexképzőszer magasabb pK értékkel rendelkező dialkilamino-vegyület legyen, például (TRIS) (pK = 8,30) vagy N-trisz-(hidroximetil)-metilglicin (pk = 8,15), míg az alkáliföldfém-mentes tetraciklin komplex oldatokban alacsonyabb pK értékű komplexképző szert, például a 6,8 pK értékű l,3-bisz-(trisz)-hidroximetil-metilamino-(propán)-t alkalmazunk. A tetraciklineknek és a vízoldhatóság kialakítására találmány szerint alkalmazott szereknek fennálló különböző lipoidoldékonysága ellenére az előállított tetraciklin-származékok mind lipoid-, mind vízoldhatósággal rendelkeznek. A vízoldható származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállításánál adott esetben polihidroxi-vegyületeket és/vagy alkáliföldfémsókat, valamint parenterális gyógyászati készítmények előállításánál szokásos vivőanyagot és 5 10 15 20 25 30 35 '40 45 50 55 60 65 2
