177000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vízoldható tetraciklin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
MAGTAB SZABADALMI 177000 népköztársaság LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY isi Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/19 Bejelentés napja: 1976. IX. 07. (ME-2018) Közzététel napja: 1980. XII. 27. » -ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1982. V. 31. Feltalálók: Szabadalmas: dr. Kahán Agostné okleveles vegyész 90%, di. Weiss ímréné sz. di. Vincze MEDIMPEX Gyógyszer Külkereskedelmi Irén okleveles vegyész 10%, Szeged Vállalat, Budapest Eljárás új vízoldható tetraciklin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására 1 2 'A találmány új vízoldható tetraciklin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek a tetraciklin anyavegyületekkel azonos vagy azoknál jobb biológiai aktivitást fejtenek ki mellékhatások fellépése nélkül. A tetraciklin csoportba tartozó vegyületek száma újabb származékok szintézise és alkalmazása folytán állandóan bővül. A hatóanyaggal szemben egyre magasabb követelményt támasztanak az élő szervezetben elérhető antibiotikus szint és haté- 10 konyság szempontjából. Egyes tetraciklin-származékokkal, így az oxitetraciklinnel, doxiciklinnel, illetve klórtetraciklinnel szemben rezisztencia alakult ki és ezért egyes kórokozó baktériumokkal történt fertőzések leküzdése céljából újabb tetraciklin-szár- 15 mazékokat állítottak elő. Ezek közé tartozik például a minociklin (7-dimetilamino-6-dezoxi-6-demetiltetraciklin), valamint a chelocardin, vagyis 2-dekarboxamido-2-acetil-4-dedimetilamino-4-epiamino- 9-metil-5a,6-anhidrotetraciklin. A minociklin 20 például a tetraciklin-rezisztens Staphylococcus és E. coli törzsekkel, míg a cetritetrin a tetraciklin-rezisztens Proteus törzsekkel szemben is hatékony. A minociklin nagy lipoidoldékonyságú vegyület, a cetritetrin közepes lipoidoldékonyságú és a többi tét- 25 racikÜnhez képest is sokkal gyengébb vízoldhatósága van. A tetraciklin csoporthoz tartozó vegyületek amfoterek, vizes lúgban vagy savban oldhatók ugyan, azonban az izoelektromos pontjuk közelében, ami 30 a fiziológiás pH-tartományban fekszik, rendkívül gyenge oldhatóságuk van. A gyógyászati alkalmazáshoz, főként injekciós készítményekhez viszont kellő hatóanyag koncentráció szükséges az oldatban 5 és semleges vagy fiziológiás pH-tartományban. A tetraciklineket általában perorálisan adagolják ma is. Ilyen adagolásnál azonban gasztrointesztinális panaszok jelentkeztek, és mivel a felszívódás egyénenként változó és ezért kiszámíthatatlan, egyes tetraciklin-származékoknál súlyos vesekárosító hatás léphet fel. A metaciklinből 600-900 mg, a doxiciklinből 100-200 mg a napi per os adag, az oxitetraciklin napi 2000 mg-os adagjához képest, de a kisebb adagok ellenére is mutatkoznak vesekárosító hatások és gasztrointesztinális panaszok. A perorális adagolás ezenkívül a súlyos állapotban levő betegeknél vagy műtétek alkalmával kivihetetlen, jóllehet éppen ilyen esetekben lényeges minél magasabb antibiotikus szint gyors létrehozása. A fenti hátrányok kiküszöbölésére számos kísérletet végeztek a tetraciklinek vízoldható származékainak előállítására, figyelembe véve azokat a követelményeket is, amelyek intravénás, intramuszkuláris és lokális felhasználású gyógyászati készítmények adagolása esetén fennállnak. Ezek közül a követelmények közül a semleges vagy közel semleges kémhatást, a nem szövetkárosító hatást, magas hatóanyagkoncentrációt, a magas antibiotikus aktivitást és minimális mellékhatást említjük. 177000
