176956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-transz- 1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-fenil-2H-pirido [4,3-b] indol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
176956 leírásban vagy a következő publikációban: Hörlein, Chem. Bér. 87, 463 /I954/. A fenti reakciclépést abban az esetben, ha he- Tyettesitetlen 4-piperidon-ról van szó, szokásos módon végrehajtott alkilezés vagy acilezés követi. Az 1,1-difenilhidrazin kereskedelmi forgalomban levő vegyület. A reakcióhoz szükséges 4-piperidonok ugyanakkor a 4-piperidon alkilezésével vagy a 4-piperidon etilén-acetáljának acilezésével és redukciójával, majd ezt követő hidrolízissel igen könnyen, szokásos körülmények között előállíthatok» A XII általános képletü tetrahidro-vegyületek E reakcióvázlattal 1. lépés/ szemléltetett redukcióját a XIII általános képletü hexahidro-vegyületekké rendszerint tetrahidrofuránban a bór-hidrod/tetrahidrofurán /BH3/THF/ komplex 4-5-szörös moláris feleslegével hajtjuk végre 0°0 körüli hőmérsékleten vagy a tetrahidrofurán visszafolyási hőmérsékletén. Egyes esetekben a magas hőmérséklet szükségszerű vagy kívánatos, és ilyenkor a tetrahidrofuránt egy magasabb forráspontu éterrel, igy például diglimmel vagy dioxánnal higitjuk vagy helyettesitjük. A reakció hőmérséklet általában nem haladja meg a 110°C-t. A redukció befejeztével a reakcióelegyet megsavanyitjuk, például körülbelül 4-10 mólos sósav-oldattal, majd körülbelül lOO°C-ra melegítjük, hagyjuk lehűlni és tömény lug-oldattal semlegesítjük. A bór-hidrid/tetranidrofurán rendszerrel végzett redukció és az azt követő savas kezelés olyan veg^ületek keletkezéséhez vezet, amelyekben a 4a ás 9b helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogének egymáshoz viszonyítva transz-helyzetben vannak. Ezt a tényt /í/-2,3,4,5,9b-hexahidro-2-metil-5-fenil-lH-pirido ff+>3-Qjindol metojodidjának röntgen krisztallográfiás vizsgáltával sikerült igazolni. A XV képletü vegyület nem állítható elő közvetlenül a bor-hidrid/tetrahidrofurán rendszerrel végzett redukcióval és azt követő savas kezeléssel a megfelelő tetrahidro-vegyületből. Következésképpen, ezt a vegyületet a XIII általános képletü vegyületekből kell előállítani az E reakcióvázlaton bemutatott sorozat további lépéseinek megfelelően. A XIII általános képletü vegyületet először egy GICOOR7 általános képletü klórhangyasavészterrel reagáltatjuk, -Rn a korábbi jelentésű -. A reakciót 20-110°C, előnyösen 90-110°C hőmérsékleten, inert szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy dioxánban hajtjuk végre. Az első lépésben keletkező kvaterner ammóniumsót nem különítjük el, hanem tovább vezetjük a reakciót, mig a XIV általános képletü vegyületet nem kapjuk. Ez a vegyület izolálható, de elkülönítése nem feltétlenül szükséges. A XIV általános kepletü vegyület hidrolízisét a megfelelő XV képletü vegyületté valamely 1-5 szénatomos, 0-T.09S vizet és kálium-, nátrium-, lítium- vagy kálcium-hidroxidot • tartalmazó alkanolban végezzük. A reakcióhőmérséklet 65-14Ö 9* A hidrolízis vizes ásványi sav-oldatban /igy ecetsav- vagy sósav-oldatban/ is végrehajtható, 20-110°C hőmérsékleten. A hidrogénezést, melyre akkor van szükség, ha Rn benzil- vagy helyetr tesitett benzilesöpörtot jelent, 1—3 atm hidrogén nyomáson, 30-60^0 hőmérsékleten, platina,•palládium vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végezzük. A XV képletü vegyület két aszimmetria centrummal rendelkezik» miután a^^a»9 a transz-kondenzált rendszerré redukáló6
