176894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- alkilamino-eritromicinek előállítására

7

176894

8

A III, V és VI általános képletü kiindulási anyagok az irodalomból ismertek, vagy ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő.

A VIII általános képletű vegyületek eritromicilamin és egy XV általános képletű diketon — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésű — kondenzációjával, a IX általános képletű vegyületek eritromicilamin és egy XVI általános képletű azometin-keton vagy -aldehid megfelelő kondenzációjával állíthatók elő. A XVI általános képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, hídroxialkíl-, fenilalkil-, fenil-, alkoxialkil-, dialkilaminoalkil-, karbalkoxialkil-, tiazolil- vagy piridilcsoport vagy alkilcsoportokkal diszubsztituált aminocsoport, amikor is ezek az alkilcsoportok a köztük levő nitrogénatommal együtt egy oxigén-, kénvagy egy további nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és ez a további nitrogénatom alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.

A X általános képletű kiindulási vegyületeket a IV általános képletű ciano- vagy nitroalkilamino-eritromicin aktivált hidrogénnel például finom eloszlású fém, mint palládium, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében végrehajtott redukálásával állítjuk elő.

A h) eljárásváltozatban használt guanidinezőszerek, például az l-guanil-3,5-dimetilpirazol vagy az S-alkilizotiokarbamid-, illetve O-alkilizokarbamidsók az irodalomból ismertek.

A XI általános képletű kiindulási vegyületek ugyancsak ismertek az irodalomból, vagy az irodalomban ismertetett módszerek szerint előállíthatok, például karbamid vagy tiokarbamid, karbonsavamid vagy ditiokarbaminsavészter és halogénezőszerek, például foszgén, tionilklorid, foszfor(V)klorid nem poláris oldószerekben, például benzolban, toluolban vagy 1,2-diklóretánban végrehajtott reakciójával (Ulrich H., The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, New York, 1968).

Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, elsősorban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásosak.

A baktériumellenes hatást az agar-diffúziós próba és a sorozathígítási próba szerint határoztuk meg, P. Klein módszereit alkalmazva (Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis”, Springer-Verlag, 1957, 53.—76. és 87.—109.)

Staphylococcus aureus SG 511-gyel és Streptococcus aronsonnal szemben még 0,3—5,0 ftg/ml koncentrációban és Escherichia colival szemben még 10—40 [Ag/ml koncentrációban is különösen hatásosak például a következő vegyületek : N-(3-etiIaminopropil)-eritromiciIamin, N-(3-benzilaminopropil)-eritromicilamin, N-[3-(2-hidroxipropilamino)-propil]-eritromicilamin, N-{3-[bisz-(2-hidroxipropilamino)]-propil}-eritromicilamin,

N-(3-formilaminopropil)-eritromicilamin,

N-(2-hidroxietil)-eritromicilamin,

N-[3-(p-klór)-benzilaminopropil]-eritromicilamin,

N-[3-(p-metoxi)-benzilaminopropil]-eritromicilamin,

5 N-(2-aminoetil)-eritromicilamin,

N-[(l-metil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin,

N-(2-tozilaminoetil)-eritromicilamin,

N-[( 1 -metoximetil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin, N-{3-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-(n-oktilamino)-meti- 10 lénamino]-propil}-eritromicilamin,

N- {3-[(benzilaminoM4-benziIpiperidil-1 )-metiIénaminoj-propil}-eritromicilamin,

N-{3-[(dibenzilamino)-(4-benzilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin,

15 N-{3-[(furil-2)-(pirrolidinil-l)-metilénamino]-propil}-eritromicilamin,

N-{3-[a-(dietilamino)-benzilidénamino]-propil}-eritromicilamin,

N-{3-[l-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-2-fenil-etilidénami- 20 no]-propil}-eritromicilamin,

N-{2-[(pirrolidinil-l)-(4-benzilpiperidil-l)-metilénamino]-propil}-eritrornicilamin,

N-{3-[(N-benzilmetilamino)-metilénamino]-propil}--eritromicilamin,

25 N-{3-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-propil} -eritromicilamin,

N-[2-(morfolinilamino)-etil]-eritromicilamin,

N-{3-[bisz-(4-benzilpiperidiI-l)-metilénamino]-propil}--eritromicilamin,

30 N-{3-[l-(di-(2-metoxietil)-amino)-butilidénamino]-propil}-eritromicilamin,

N-{2-[l-(dietilamino)-2-fenil-etilidénamino]-etil}-eritromicilamin,

N-[2-(2'-etoxietilamino)-etil]-eritromicilamin,

35 N-[2-(karbometoximetilamino)-etil]-eritromicilamin, N-[2-(piridil-2-amino)-etil]-eritromicilamin, N-[2-(tiazolil-2-amino)-etil]-eritromicilamin.

Az elsősorban Gram-pozitív baktériumok ellen hatékony eritromicinnel és eddig ismert származékaival ellentétben a találmány szerinti új vegyületeknek részben 45 jobb hatásuk van Gram-pozitív baktériumok ellen, másrészt kifejezetten hatásosak Gram-negatív baktériumok, például Escherichia coli és Pseudomonas aeruginosa ellen is; azaz az új eritromicin-származékok szélesspektrumú antibiotikumként alkalmazhatók.

50 A következő táblázatban ismertetjük a találmány szerinti vegyületek néhány jellegzetes képviselőjének in vitro hatékonyságát az eritromicin és eritromicilamin hatékonyságával összehasonlítva. A legkisebb gátlási koncentrációt (MIC; p.g/ml) sorozathígításos vizsgálat- 55 tál határoztuk meg.

40 Baktériumellenes hatás meghatározása

1. táblázat

MIC ({Ag/ml)

Vegyület

Staph. aureus SC 511

Sc. Aronson

E-Coli

ATCC9637

Ps. aeruginosa Hbg.

eritromicin

1,25

1,25

80

80

eritromicilamin

1,25

0,31

80

80

N-[(í -metoximetil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin

0,31

0,31

20

40

N-[3-(p-klór)-benziIaminopropil]-eritromicilamin

0,31

0,31

10

40.

N-(3-(p-metoxi-benziI)-aminopropil]-eritromicilamin

0,31

0,08

5

40

4