176894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- alkilamino-eritromicinek előállítására
9 176894 10 Toxicitás meghatározása A vizsgálandó vegyületeket 10—10 egérnek 500 és 1000 mg/kg adagban szubkután adtuk be, és a 14 napon belül elpusztult állatok számát feljegyeztük. Az eredmé- 5 nyékét a következő táblázatban ismertetjük. 2. táblázat Vegyulet A megfigyelési idő alatt elpusztult állatok száma 500 1000 mg/kg s. c. eritromicin 0 0 eritromicilamin 0 0 N-[(l-metoximetil-2-metoxi)-etil]-eritromicilamin 0 0 N-[3-(p-klór)-benzilamino-propil]-eritromicilamin 0 0 N-[3-(p-metoxi-benzil)-aminopropil]-eritromicilamin 0 0 10 15 20 25 Az összes vegyület toxicitása (LD50) szubkután beadással, egéren meghatározva több, mint 1000 mg/kg. A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fok- 30 ban adjuk meg. ban oldott glioxálmonohidrátot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen amorf por alakjában kapjuk. 125° felett bomlik. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) N-(acetilmetilén)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és metilglioxálból. 120° felett bomlás közben olvad; b) N-(benzoilmetilén)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és fenilglioxálból, olvadáspontja 136—- 140°; c) N-(l-acetil)-etilidén-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és diacetilből, olvadáspontja bomlás közben 140—145°; d) N-(l-benzoil)-etilidén-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 1-fenilpropándion-l,2-ből, 154° felett bomlik ; e) N-(2-dietoxietilidén-l)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és glioxán-szemidietilacetálból. Olvadáspontja 117—120°; f) N-(l-dietoxi-propilidén-2)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és metilglioxál-l,l-dietilacetálból. Olvadáspontja 129—130°; g) N-(l,3-dioxán-2-il-metilén)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és l,3-dioxán-2-aldehidből. Olvadáspontja 140—142°. C példa A kiindulási vegyületek előállítása 35 A példa N-(2-Nitroetil)-eritromicilamin 7,34 g eritromicilamint (0,01 mól) feloldunk 100 ml 40 vízmentes etanolban, és jéggel való hűtés közben hozzácsepegtetjük 750 mg (0,012 mól) nitroetilén 20 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet fél óra hosszal 0°-on keverjük, majd az oldószert vákuumban elűzzük. A maradék kis résietekben etilacetát és petroléter 1: 3 arányú 45 elegyéből átkristályosítható. Hozam: 7,8 g (96%). Olvadáspontja bomlás közben 120°. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) N-[(l-metil-2-nitro)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 1-nitro-propénból; 110—115 °C- 50 on bomlik; b) N-(2-nitro-propil)-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és 2-nitro-propénból; 120 °-on bomlik; c) N-[(2-nitro-l-fenil)-etil]-eritromicilamin: készül eritromicilaminból és nitrosztirolból, olvadáspontja 55 145—150°. B példa N-(FoanilmetUép)-eritromicilamin 60 • » , 1;47 g(0,002mól) eritromKÜamin 30 ml vízmentes etanollal készüH-íOtóíatához jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 150 mg <0,002 mól) 10 ml vízmentes etanol- 65 Diacetilfenilimin-eritromicilamin-kondenzációs termék 735 mg eritromicilamint (0,001 mól) és 160 mg diacetilmonofenilimint 4 óra hosszat 50 ml vízmentes etanollal visszafolyatás közben forralunk. A vékonyrétegkromatográfiai próba szerint az eritromicilamin gyakorlatilag teljesen átalakult. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó üveges anyagot bázisos alumíniumoxid-oszlopon 30: 1 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluáljuk. 280 mg cím szerinti terméket kapunk. Rf=0,7. Hozam: 38%. 135° felett bomlik. Tömegspektruma M+= 849-Molekulasúlya: 850,23. D példa N-[2-(3,4,5-Trimetoxifenilimino)-etilidén-l]-eritromicilamin 770 mg (0,001 mól) N-(formilmetilén)-eritromicilamint és 130 mg (0,0012 mól) trimetoxianilint 50 ml etanolban 80°-ra melegítünk. 9 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiával nem mutatható ki többé kiindulási anyag. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, körülbelül 50 ml étert adunk hozzá, és a felesleges trimetoxianilint leszűrjük, majd az étert vákuumban eltávolítjuk. A kapott üvegszerű anyagot bázisos alumíniumoxidoszlopon kromatografáljuk, 20:1 arányú metilénklorid-metanol elegyet használva. A cím szerinti termék a legnagyobb Rr értékű anyag. Hozam: 390 mg (42%). 160°-on bomlik. Számított molekulasúlya 940,32, tömegspektruma M+ = 939. 5
