176894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- alkilamino-eritromicinek előállítására
5 176894 6 tanol, etanol vagy aioxán jelenlétében 0—150 °C között és 1—150 att között, vagy fémhidridekkel, például lítium- vagy nátriumbórhidriddel vagy lítiumcianobórhidriddel vagy alkálialkoxialumíniumhidriddel —25 és +50 °C között redukálunk. f) Olyan I általános képletű vegyilletek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 és E a fenti jelentésűek, és R3 mono- vagy dialkilamino-, egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino-, egyenes vagy elágazó szénláncú di-(hidroxialkil)-amino-, alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino-, karbalkoxialkilamino-, tiazolilamino-, piridilamino- vagy fenilalkilamino-csoportot jelent, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rj, R2, E és n a fenti jelentésűek — egy karbonilvegyülettel, például formaldehiddel, acetalj dehiddel, benzaldehiddel, fenilacetaldehiddel vagy alifás hidroxialdehiddel redukáló körülmények között reagáltatunk, vagy a reakciót alkilénoxiddal hajtjuk végre, amikor is olyan I általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyek képletében R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino- vagy di-(hidroxialkil)-amino-csoport. A X általános képletű vegyület karbonilvegyülettel végrehajtott reduktív kondenzációját előnyösen poláris szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre —25 és +100 °C között, hidrogénnel, finom eloszlású fém, például palládium, platina, Raney-nikkel, Raney-kobalt jelenlétében 1—150 att nyomáson, vagy fémhidridekkel, például lítium- vagy nátriumbórhidriddel, lítiumcianobórhidriddel vagy alkálialkoxialumíniumhidriddel. Alkilénoxidok használata esetén a X általános képletű vegyületek alkilezését oldószerben, például alkoholban vagy alkohol-víz elegyben, 0—100 °C-on hajtjuk végre. Ha a X általános képletű vegyületet 1: 1 mólarányban reagáltatjuk az alkilezőszerrel, akkor olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében R3 jelentése szekunder aminocsoport; ha viszont 1:2a mólarány, akkor olyan I általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyek képletében R3 jelentése terc-amino-csoport. g) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 E és n a fenti jelentésűek, és R3 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alifás acilamino-csoportot jelent az acilrészben 1—5 szénatommal, vagy benzamido- vagy p-toluolszulfonamido-csoportot jelent, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rj, R2, E és n a fenti jelentésűek — acilezőszerrel, például a megfelelő alifás, aralifás vagy aromás karbonsavak savhalogenidjével, savanhidridjével, savamidacetáljával vagy savaminálészterével reagáltatjuk adott esetben hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében. A reakciót iners, szerves oldószerben —20 és +50 °C között, előnyösen — 5 és +10 °C között hajtjuk végre; oldószerként étert, például díetilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt, metilénkloridot vagy aromás szénhidrogéneket használhatunk. h) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2, E és n a fenti jelentésűek, és R3 szabad guanidinocsoportot jelent (R4 és R5 szabad aminócsoportok), egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rj, R2, E és n a feni jelentésűek — guanidinezőszerekkel, például 1- ^ianffl-3,5-dimetilpirazollal, S-alkilizotiokarbamid-, vagy O-alkilitokafbamídsókka! réagáltatunk előnyösen poláris oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy a fenti oldószerek vízzel alkotott elegyeiben —25 és +100 °C között. i) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt, R2, E és n a fenti jelentésűek, és R3 szubsztituált guanidinocsoportot (R4 és/vagy Rs szubsztituált aminocsoportok), szubsztituált amidinocsoportot (R4 szubsztituált aminocsoport, R5 hidrogénatom, alkil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, fenil-, tienil-, furil- vagy piridilcsoport) vagy szubsztituált izotioureidocsoportot (R4 szubsztituált aminocsoport, R5 alkiltiocsoport, benzil- vagy fenil-tiocsoport) jelent, egy X általános képletű aminoalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rj, R2, E és n a fenti jelentésűek — egy XI általános képletű halogénkarbamidiniumsóval, karbonsav-imidiumhalogenid-sóval vagy halogén-tioszénsav-imidium-S-észter-sóval — ebben a képletben R'4 és R's azonosak R4 és R5 fent megadott jelentéseivel a szabad aminocsoport kivételével, és Hal halogénatomot jelent — hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében reagáltatunk. A reakciót oldószerben, például benzolban, toluolban, klórbenzolban, széntetrakloridban, kloroformban, metilénkloridban vagy acetonitrilben, nedvesség kizárásával, —25 és +100 °C között, hidrogénhalogenid-megkötő szer jelenlétében hajtjuk végre; hidrogénhalogenidet megkötő szerként egy tercier szerves bázis, mint a trietilamin, vagy egy szervetlen bázis, mint a vízmentes nátriumhidrogénkarbonát egyenértékű mennyiségét használhatjuk. Ha ezzel az eljárással olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében R3 szabad aminocsoportokat tartalmazó guanidino-, izotioureido- vagy amidinocsoportokat jelent, akkor először olyan vegyületeket állítunk elő, amelyekben ezek az aminocsoportok például egy benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoporttal védettek, és ezt a védőcsoportot a reakció befejeztével hidrogénezéssel eltávolítjuk. A hidrogénezést előnyösen szerves oldószerben, 0 és 150 °C között, előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen poláris szerves oldószereket, például alkoholokat, észtereket, vagy dioxánt használunk. Hidrogénező katalizátorként hordozóanyagon finoman eloszlatott nemes fémek, például platina vagy palládium, használhatók. Az I általános képletű vegyületek adott esetben szerves vagy szervetlen savakkal átalakíthatok fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Erre a célra például sósav, hidrogénbromid, kénsav, ecetsav, citromsav, laurilszulfonsav vagy almasav használhatók. A kiindulási anyagként használt II általános képletű eritromicilamin eritromicil-oxim katalitikus hidrcgénezésével állítható elő (Massey, E. H. és mtársai, J. Med. Chem. 17, 105—107 [1974]). Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében W cianocsoportot jelent, a XII általános képletű telítetlen nitrileknek — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésű —eritromicilaminra történő addíciójával állíthatók elő [Ryden, R. és mtársai, J. Med. Chem. 16, 1059—1060 (1973)]. Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében W jelentése nitrocsoport, egy XIII általános képletű telítetlen nitroalkilénnek — ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek — eritromicilaminra történő addíciójával állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
