176891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrozo-karbamid-származékok előállítására
29 176891 30 IR spektrum (cm1): 3320, 1620, 1540, 1260, 1070 (2) 3,1 g l-(2-klóretil)-3-n-butil-3-(l-deoxi-D-eritritolil)-karbamidot feloldunk 10 ml hangyasavban és az oldathoz 1,4 g nátrium-nitritet adunk. Az elegyet 0—5 °C- on 3 órán át keverjük, majd miután a reakció lejátszódott, az elegyet a 62. példa (2) lépése szerint dolgozzuk fel. 2,0 g l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-n-butil-3-(l-deoxi-D-eritritolil)-karbamidot kapunk, sárga olaj formájában. IR spektrum (cm-1): 3400, 1680, 1080 NMR spektrum (CDC13)S: 0,80—1,80 (m, 7H, CH2CH2CH3) [a]o = —23,5° (c=0,9, metanol) 64. példa (1) 3,3 g 3-klór-l,2-dihidroxi-n-propán és 8 g n-propilamin elegyét szobahőmérsékleten 5 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 5,0 g N-n-propil-2,3-dihidroxi-n-propilamin-hidrokloridot kapunk nyers termékként. Az 5,0 g-nyi nyers terméket és 3 g trietilamint feloldunk 40 ml metanolban. Az oldathoz 0—5 °C-on 3,2 g 2-klóretil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet végül a 62. példa (1) lépése szerinti eljárással dolgozzuk fel. 3,0 g l-(2-klóretil)-3- •n-propil-3-(2,3-dihidroxi-n-propil)-karbamidot kapunk, színtelen olaj formájában. IR spektrum »££ (cm-1): 3300, 1620, 1530, 1260, 1050 Tömegspektrum (m/e): 238 (M+ nagyon gyenge), 171 (B+) (2) 3 g l-(2-klóretil)-3-n-propil-3-(2,3-dihidroxi-n-propil)-karbamidot feloldunk 10 ml ecetsavban és keverés közben 1,5 g nátrium-nitritet adunk az oldathoz. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 4 órán át keverjük. Miután a reakció lejátszódott, az elegyet a 62. példa (2) lépése szerinti eljárással dolgozzuk fel. 1,7 g l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-n-propil-3-(2,3-dihidroxi-n-propil)-karbamidot kapunk, sárga olaj formájában. IR spektrum (cm-1): 3400, 1685, 1080 NMR spektrum (CDCI3)8: 0,90 (t, 3H, — CH2CH3), 1,30—2,00 (m, 2H, — CH2Ctf2CH3) 65. példa (1) 1,6 g 2-klóretil-izocianát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jéghűtés mellett hozzáadjuk 2,9 g N-metil-glukamin metanollal készült oldatának 50ml-ét és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Miután a reakció lejátszódott, az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva 3,5 g l-(2-klóretil)-3-metil-3-( 1 -deoxi-D-glucitolil)-karbamidot kapunk, színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja: 88—90 °C. IR spektrum vj^1 (cm1): 3350, 3270, 1630, 1540 (2) 1,9 g l-(2-klóretil)-3-metil-3-(l-deoxi-D-glucitolil)-karbamidot feloldunk 10 ml hangyasavban és az oldathoz egy óra alatt, 0—5 °C-on, keverés közben 0,9 g nátrium-nitritet adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Miután a reakció lejátszódott, az elegyet fagyasztással szárítjuk. A kapott maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, oldószerként kloroform, etilacetát és metanol 2:1:1 arányú elegyét használva. 0,7 g l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-metil-3-( 1 -deoxi-D-gl ucitolilj-karbamidot kapunk, világossárga, karamell-szerű anyag formájában. IR spektrum rTM1“' (cm-1): 3330, 1690, 1080 NMR spektrum (D20)8: 3,23 (s, 3H, C//3), 4,20 (t, 2H, —N(NO)—CH2), Md ~ —14,7° (c=l,l, metanol) 66. példa (1) 2,4 g N-n-butil-glükamint, amelyet az 1-n-butilamino-l-deoxi-D-glükóz hidrogénezésévei állítunk elő (lásd F. Kagan és mtsai. J. Am. Chem. Soc., 79, 3541 [1957]) és 1,1 g 2-klóretil-izocianátot a 65. példa (1) lépése szerint dolgozunk fel. 3,5 g l-(2-klóretil)-3-n-butil-3-(l-deoxi-D-glucitolil)-karbamidot kapunk, színtelen, karamell-szerű anyag formájában. IR spektrum (cm-1): 3350, 1620, 1540, 1080 (2) 4 g l-(2-klóreti!)-3-n-butil-3-(l-deoxi-D-glucitolil)-karbamidot feloldunk 15 ml hangyasavban és a kapott oldathoz jéghűtés mellett, egy óra alatt 2,5 g nátrium-nitritet adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük. Miután a reakció lejátszódott, az elegyet a 65. példa (2) lépése szerint dolgozzuk fel. A kromatografálási lépésben oldószerként kloroform és metanol 5 : 1 arányú elegyét használjuk. 1,8 g l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-n-butil-3-(l-deoxi-D-glucitolil)-karbamidot kapunk világossárga por formájában. A termék olvadáspontja: 65— 67 °C (bomlik) IR spektrum vTM1“1 (cm-1): 3300, 1700, 1130, 1090 NMR spektrum (D20)8: 0,70—0,90 (m, 7H, —CH2— CH2CH3), 4,15 [t, 2H, —N(NO)—CH2] [*]“= —17,8° (c= 1,5, metanol) A hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását a következő példákkal szemléltetjük. A példákban mindig injekciós célra szolgáló desztillált vizet használunk, amely megfelel az U. S. Pharmacopoeia 18. kiadásában felfektetett előírásoknak. 67. példa 5 g nátriumkloridot feloldunk 800 ml vízben. A kapott oldatban keverés közben feloldunk 50 g l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-izobutil-3-[0-a-D-glükopiranozil-(l -► 4)-D-glükopiranozil]karbamidot. Az oldat térfogatát további vízmennyiség hozzáadásával 1000 ml-re állítjuk be. Ezután az oldatot olyan membrán szűrőn engedjük keresztül, melynek pólusai 0,22 p.m átmérőjűek, majd a szűrt oldatot 5 ml-es ampullákba töltjük, ampullánként 1 ml mennyiségben, és az ampullák tartalmát fagyasztással szárítjuk. Ezután az ampullákat leforrasztjuk (az ampullák mindegyike 50 mg fenti nitrozo-karbamid vegyületet tartalmaz). Az így kapott gyógyszerkészítményt terápiás célra vízben feloldva használhatjuk. 68. példa 20 g D-mannitolt feloldunk 800 ml vízben. A kapott oldatban keverés közben feloldunk 50 g l-(2-klór-etil)-l-nitrozo-3-izobutil-3-[0-a-D-glükopiranozil-(l -*■ 4)-D-glükopiranozil]karbamidot. Az oldat térfogatát to5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
