176882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-guanidino- helyettesített- alkán-származékok előállítására
9 nmz 10-guanidino]-8-[N'-çiano-N "-metilguanidinoj-pktán. Op, 79—81°. 4. példa a) 14,1 g 1,8-diaminooktán és 5,2 g N-eiano-N'-metil-S-metiJ-izQtipkarbamid elegyét 5 óra hosszat 60°-on tartjuk, A keletkező szilárd terméket éterrel mossuk és acetopitril/éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 5,3 g N-ciano-N'-metil-N "-(8-amjnaoktil)-guanidiut kapunk, amely 81—83°-on olyad. b) 2,22 g a) pont szerinti terméket és 2,4 g N-ciano-N'-[2-{(5-metil-4-imÍda?olil)-metiltio}-etil]-i>-metilizotipkarbamidót 25 ml piridinben 12 qra hosszat vjsszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakeipelegyet bepároljuk és olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon kromatografálunk, eluálásra 1: 4 arányú izopropilalkohol/etilacetát-elegyet használunk. Az eluálószer lepárlása Után Q,7 g l-[N'-çianp-N''-{2-,{(5-rnetil-4-imidazolil)-metiltio{-etil}-guanidino]-8-[N'-cian0-N"-metilguanidinoj-oktánt kapunk üvegszerű termék alakjában. A termék azonos a 3, példa szerinti Yegyülettel, 5. példa Az 1. példa szerinti terméket felesleges mennyiségű 12 n hidrogénklorid-oldatteJ együtt 6 éra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk és utána 4Z efogyot s^razra pároljuk. A maradékot jzopropilalkoholból átkristályosítjuk és így J -[N {2-{(5-metil-4-imidazpl iihmetil tio}-eti1}-guanidÍno]-2-[N'-metilguanidinQ]-etán-trihidrokloridot kapunk- Qp, 194—2Q0°, 6, példa A 4. példa szerinti terméket feleslegben levő 12 n hidrogénklorid-oldattal együtt forraljuk 10 óra hosszat visszftftriyatás kézben és utána m elegyek kis térfogatra bepároljuk. Ezt m oldatot magiúgosítiuk oly módon, hogy 2% divjnilbenzpllgi térhálósított bázikus poijamim -ppíjsztirol ioneserélő gyantát adunk hozm ((M~ forma) és az oldatot szárazra pároljuk. Ily módon HN'-{2- -{(5-metil-4-imidazolil)-eM;tiltio}mtiI}-guan)dÍno]-8-ÍN'-metilguanidinoj-oktánt kapunk- Ehhez a termékhez feleslegben hidrogénkloridot adunk és az oldatot szárazra pároljuk, Így a trihidroklprMet kapjuk, amely üvegszerű anyag. nmr: (100 MHz, P20) 1,4 frn, (CHiU. 2.32 (s, CHj), 2,76 [na, (CH2S)], 2,84<s, NHCHj), 3,19 (m, ZxNÇHa), 3,89 (s. CH2S). 8,59 (s, imid 2-H). 7. példa a) 14,1 g 1,8-diaminooktánt és 29,2 g N-ciapodimetilditioimidokarbonátot 100 ml izopropilalkoheáhan 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a mákcióelegyet lehűtjük és a terméket, amely kjkristályosor dott «g oldatból, elkülönítjük, majd dimetüformamid/ éter-elegyből Atkriítélyosítjuk és így 25 g bisz-l.NN-eiaim-S-metiWísotioumdek-oktáníkapuRk, amely 195— 197p-otiroJva4r b) 17 g a) pont szerinti terméket és 6,8 g 4-(2-aminoetiltiometil)-5-metilimidazolt feloldunk 75 ml pjridin és 20 ml izopropilalkohol elegyében, majd az oldatot 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és eközben 2,2 g l-[N'-ciano-N"-{2-{(5- -metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil}-guanidinp]-8-[cia-N'no-S-metiltioureido]-oktánt kapunk termékként, amely kikristályosodik és olvadáspontja 92—100°. c) A b) pont szerinti terméket 2 óra hosszat együtt melegítjük metilaminnal etanolban visszafolyatás közben- Ezután az elegyet szárazra pároljuk és ily módon 1 -[N'-eiano-N"-{2-(5-metií-4-imidazoliJ)-metiltio}-etilguanidinp]-8,[N'-ciano-N "-metilguanidino]-oktánt kapunk. 8, példa A 7. a) példa szerint járunk el, de N-benzoil-bisz-S-metilizotiokarhamidpt használunk egyenértéknyi menynyiségben N-cianodimetilditioimidokarbonát helyett és így bisz-1,8-(N-benzojl-S-metilizotiokarbamido)-oktánt kapunk. Ezt a vegyületet a 7, b) példa szerinti eljárásban használjuk fel és így az l-[N'-benzoil-N"-{2-{(5-metil-4- -imidazolil) -metiltio} -etil} -guanidinoj-8 -[JSF -benzoil -S - -metiltiokarbamidoj-oktánt kapjuk, amelyet metilaminnal reagáltatunk és így az l-[N'-benzojl-N"-{2-(5-metil-4-imidazolil)-metiltip}-etjlguanidino]-8-[N'-benzoil-N"-metilguanidinoj-oktánhoz jutunk. 9. példa Amennyiben a 8. példa szerinti terméket hidrokloriddal hidrolizáljuk a 6. példában leírt módon, akkor a 6. példa szerinti terméket kapjuk. 10, példa Gyógyszerészeti készítményt állítunk elő a következő alkotóanyagokbói : l-[N',ciano-N"-{2-{(5-metil-4-imÍdazolil)- 150 mg -metiltio}-etil}-guanidinp]-2-{N'-çiano-N"-metilguanjdinoj-etán 150 mg szukfoz 75 mg keményítő 25 mg talk um 5 mg szterainsav 2 mg Az alkotóanyagokat szitáljuk, keverjük és keménymlßt'm kapszulákba töltjük. jl, példa befecskendezhető gyógyszerészet} készítményt állítunk e{ő oly modem hogy 100 g l-[N'-{2-{(5-metil-4-imidazoIil)-metiltio}-etil}-guanidÍno]-84N'-metilguauidinp]-oktáHrtrihidrokloridot 2 liter steril vízben oldunk. Az oldatból 1Q0 mg hatóanyagot tartalmazó ampullákat készítünk. Szpbadßlmi igénypontok J, Eljárás a (3) általános képletű bisz-guanjdino-helyetipsített al kán-«ármazékok és « vegyültek gyógyásgadlag elfogadható sói előállítására, ahol 5 10 15 20 2$ 30 35 40 45 50 55 m 55 5
