176880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav- származékok előállítására
3 176880 4 toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy hidrátjaik előállítása úgy történik, hogy valamely IV képletű vegyületet, vagy annak valamely sóját valamely II általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2 és R3 a fenti jelentésű, majd kívánt esetben a kapott vegyületről a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk, kívánt esetben egy kapott sóból a savat felszabadítjuk, előnyösen savas kezeléssé és/vagy egy kapott I általános képletű savat sójává alakítunk. Közelebbről az I általános képletű vegyületek előállítása célszerűen úgy történik, hogy a 7 ß-amino-3- -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat (7-ACA) alkalmas acilezőszerrel reagáltatjuk, amely szükség szerint alkalmasan védve lehet, majd a 3-acetoxi-csoportot egy megfelelő, II általános képletű foszfonoalkil- vagy észterezett foszfonoalkil-tetrazollal reagáltatjuk, ahol R2és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, végül a védőcsoportot(kat) eltávolítjuk. Bizonyos acilezőszerek, így például a mandulasav aktivált vagy védett származékainak felhasználása esetén előnyösen a helyettesítést megelőzően eltávolítjuk a védőcsoportot a 7-helyzetű oldalláncról. A reakció első lépésében a 7-acilezés során az acilezőszer karboxilcsoportját bármely ismert eljárással aktiválhatjuk, így például vegyes anhidriddé, savkloriddá, sav-imidazoliddá vagy aktív észterré történő átalakítással. Ezen felül egy reagens, így diciklohexilkarbodiimid is felhasználható, feltéve, hogy a eefemmagon levő karboxilcsoport egy könnyen eltávolítható védőcsoporttal, így például benzhidril-, terc-butil-, triklóretil-, benzil-, benziloximetil-, p-metoxibenzil- vagy p-nitrobenzilcsoporttal van védve. A védőcsoportok eltávolítása az irodalomból jól ismert módszerekkel történhet, így például a terc-butilvagy terc-butoxikarbonilcsoportok trifluorecetsavval távolíthatók el. A kapott sót bázisos ioncserélő gyanta segítségével, így például polisztirol-amin ioncserélő gyantával (például Amberlite IR—45) vagy a só vizes oldatának meglúgosításával szabad savvá vagy ikerionos termékké alakítjuk. A felhasznált acilezőszerek vagy ismert vegyületek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Azokat a II általános képletű dialkoxi-foszíinil-alkiltetrazol-tiolokat, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy dialkil-foszfinil-alkilditiokarbamátot, úgy mint metil-l-(dietoxifoszfinil)-metilditiokarbamátot egy megfelelő aziddal, így például nátrium-aziddal reagáltatunk. A dialkoxi-foszfinil-alkilditiokarbamátokat egy dialkil-aminoalkil-foszfonsav, például aminometilfoszfonsav-dietilészter és széndiszulfid, valamint egy alkil-halogenid, így metiljodid valamely bázis, például káliumhidroxid jelenlétében végrehajtott reakciójával állítjuk elő. A technika állása szerint nem ismert aminoalkil-foszfonát-dialkilésztereket egy ftálimido-alkilfoszfonsav-dialkilészter hidrazinnal végzett kezelésével állítjuk elő, Yamauchi és misai: Bull. Chem. Soc. Japan, 48 : 3285 (1975) módszere szerint. A ftálimido-alkilfoszfonsav-dialkilésztereket N-hidroxi-alkil-ftálimidek és foszfortribromid reagáltatásával, majd az így kapott N-bróm-alkilftálimid és egy trialkilfoszfit reakciójával állítjuk elő, Yamauchi és misai: Bull. Chem. Soc. Japan, 45: 2531 (1972) eljárása szerint. Ha R2 és R3 közül az egyik jelentése hidrogénatom, míg a másik alkilcsoportot jelent, a II általános képletű alkoxihidroxi-foszfinil-alkiltetrazol-tiolok a megfelelő dialkoxi-foszfinil-alkiltetrazoliltiolok lúgos hidrolízisével állíthatók elő. Ha R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, a II általános képletű foszfonoalkil-tetrazol-tiolok előállítása a megfelelő dialkoxi-foszfinilalkil-tetrazol-tiolok tömény sósav és ecetsav elegyével végzett kezelésével állíthatók elő. A találmány tárgykörébe eső vegyületek egy része sóképzésre alkalmas, így például sókat képezhet alkálifémekkel, így nátriummal vagy káliummal, alkáli földfémekkel, így kalciummal vagy az ammonium kationnal. A sók előállítása szokásos eljárásokkal történik, a nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható savak és bázisok az irodalomból jól ismert, széles választékát használva fel. A sók szintén beletartoznak a találmány által felölelt vegyületek körébe. Az I általános képletű vegyületek a 7-acetamidocsoport aszimmetrikus «-szénatomjának jelenléte miatt optikailag aktívak lesznek és optikai izomerjeik formájában létezhetnek. Attól függően, hogy acilezőszerként racem vagy rezolvált oldalláncú savat használunk-e, racem vagy rezolvált termékeket kapunk. A rezolvált oldalláncú savakhoz a racem vegyületekből kiindulva az irodalomból jól ismert rezolválási eljárásokkal egyszerűen eljuthatunk. Ilyen módszer például egy optikailag aktív savval vagy bázissal képzett só frakcionált kristályosítása. Valamennyi izomer, beleértve az elkülönített izomereket és azok elegyeit is, a találmány tárgykörébe tartozik. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gramnegatív mikroorganizmusokkal szemben antibakteriális hatást mutatnak. In vitro kísérletek során a minimális gátló koncentráció (MIC) értéke 0,1 és >200 pg/ml érték közöttinek adódott. A következőkben a 7 ß-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-dietoxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-hidrát (A vegyület), 7 ß-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4- -karbonsav-dinátriumsó-hidrát (B vegyület) és 7 ß-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-( 1 -foszfonometil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (C vegyület) felhasználásával kapott eredményeket adjuk meg. A zárójelben megadott adatok a cefazolinnel kapott eredmények. Az in vivo egér védettségi vizsgálatok során a 7 ß-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfonilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó-hidrát ED50-értéke Escherichia coli 12 140 ellen 1.02 mg/kg és Klebsiella pneumonia 4200 ellen 0,39 mg/ kg volt, szubkután adott injekció formában. Ugyanakkor a cefalozin EDJ0-értéke Escherichia coli 12 140 ellen 4,4 mg/kg és Klebsiella pneumonia 4200 ellen 7.2 mg/kg volt, ugyancsak szubkután adagolással. A találmány felöleli azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására szolgáló eljárást is, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek és valamely I általános képletű vegyület hatásos de nem toxikus mennyiségét tartalmazzák valamely nem toxikus, gyógyászatílag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben egyéb gyógyászati segédanyagokkal összekeverve. A készítmények adagolása orálisan vagy parenterális injekciók ft# 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
