176880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav- származékok előállítására
5 176880 6 Baktérium Minimális gátló koncentráció (j2g/ml) A vegyület B vegyület C vegyület Staphylococcus aureus 3,1, 6,3 (0,4) 6,3 (0,4) 6,3 (0,4) SK 127 1 Staphylococcus aureus 0,8 (0,4) 1,6 (0,2) 3,1 (0,2) SK 23 390 Staphylococcus villaluz 50 (200) >200 (100) >200 (200) SK 70 390 Streptococcus faecalis 12,5,25 (6,3) 100,50 (6,3) 200 (6,3) HH 34 358 Escherichia coli 6,3 (0,8) 0,4,0,8 (0,8) 3,1 (0,8) SK 12 140 Escherichia coli 12,5 (1,6) 1,6 (0,8) 3,1 (0,8) HH 33 779 6,3 (0,8) Klebsiella pneumoniae 3,1, 1,6 (0,8) 0,4 (1,6) 1,6 (0,8) SK 4200 Klebsiella pneumoniae 3,1 (1,6) 0,4 (0,8) 0,8 (0,4) SK 1200 Salmonella 3,1 (0,8) 1,6 (0,8) 0,8 (0,4) ATCC 12 176 1,6 (0,4) 0,2 (0,4) Pseudomonas aeruginosa >200 (>200) >200 (>200) >200 (>200) HH 63 Serratia marcescens 25 (>200) 6,3 (>200) 3,1 (50) ATCC 13 880 12,5 (50) 3,1 (50) Proteus morgani 3,1 (200) 1,6 (200) 50 (100) 179 1,6 (100) 0,1 (100) Enterobacter aerogenes 12,5 (1,6) 3,1 (1,6) 6,3 (1,6) ATCC 13 048 Enterobacter cloacae 3,1 (0,8) 0,8 (0,8) 1,6 (0,8) HH 31 254 Proteus mirabilis 444 3,1, 1,6 (3,1) 1,6 (3,1) 0,4 (3,1) májában, így szubkután, intramuszkuláris vagy intra- 35 vénás formában történhet. Az adagolás előnyös módon az új cefalosporin vegyületek hatásos, de nem toxikus mennyiségét tartalmazó, alkalmasan készített, steril oldatai vagy szuszpenzió formájában, injekciós készítmények alakjában történik. 40 Az I általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények formájában történő kiszerelése és adagolása más cefalosporinokkal azonos módon történik. Az egység dózis 100 és 1000 mg között mozoghat, míg a teljes napi dózis 400 mg és 6 g között van. A pontos dózis a 45 beteg korának és súlyának, a kezelendő fertőzés milyenségének függvénye és meghatározását a területen jártas szakember az itt közölt adatok alapján az irodalomban a már ismert prosztaglandinokkal kapcsolatban leírt adatokkal való összevetés után kiszámítását minden to- 50 vábbi nélkül elvégezheti. A következő példák a találmányt csupán illusztrálják, a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 7ß-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-dietoxi-foszfi-nilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 2,45 g (14,6 mmól) aminometil-foszfonsav-dietilészter 60 és 0,82 g (14,6 mmól) káliumhidroxid 25 ml etanollal készült oldatához keverés közben hozzá csepegte tünk 0,88 ml (1,1 J g) széndiszulfidot. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklete 26—33 °C-ra emelkedik. Ezután egy második, 0,88 ml‘-es széndiszulfid adagot adunk 65 az elegyhez, amelyet ezután 50 °C-on 1 órán át keverünk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzácsepegtetünk 2,08 g (14,6 mmól) metiljodidot és a kapott elegyet 1,5 órán át keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1-Dietoxi-foszfinilmetil-ditiokarbamát-metilésztert kapunk. 2,85 (11,1 mmól) l-dietoxi-foszfinilmetil-ditiokarbamát-metilészter 25 ml etanollal készült oldatához 0,72 g (11,1 mmól) nátriumazid 5 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. 20 ml vizet adunk a maradékhoz és a vizes elegyet 40 ml etilacetáttal felülrétegezzük, majd 6 n vizes sósav-oldat hozzáadásával 2,2-es pH-érték eléréséig megsavanyítjuk. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az etílacetátos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1-Dietoxi-foszfinil-metil-tetrazol-5-il-tiol-t kapunk. NMR (CDCI3+CCI4): 84,87 (D, 2H, J=13), 4,52 (q, 2 H, J=7), 4,33 (q, 2 H, J=7,5), 1,43 (t, 6 H, J—7—8). Analízis eredmények a C6Hj3N403PS összegképlet alapján: Számított: C=28,57%; H=5,20%; N=22,21%; Talált: €=29,39%; H=a,42%; N=22,30%. 3,42 g (8,0 mmól) 7-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3- -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 75 ml vízzel készült oldatához 2,53 g (10,0 mmól) 1-dietoxi-3
