176871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-oktahidro-oxazolo [3, 2-a]pirrolo [2, 1-e] pirazin- származékok előállítására
3 176871 4 fluoratommal és/vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva. Ha 1—3 szubsztituens van jelen, akkor ezek előnyösen orto- és/vagy para-helyzetben vannak. Az alkalmas R6 jelű csoportok közül példaképpen megemlíthetjük az N-szukcinimidoxi-, pentafluorfenoxi-, pentaklórfenoxi-, p-klórfeniltio-csoportot. Előnyös R6 jelű csoport az o,p-dínitrofenoxi-, o-metil-o’-p’-dinitrofenoxi-, pentaklórfenoxi- és elsősorban a p-nitrofenoxicsoport. A II általános képletű vegyület sztérikusan egységes alakban alkalmazható. így egy Ha általános képletű vegyület la általános képletű vegyületté ciklizálható, azaz természetes formává, és így az aszimmetrikus szénatomok abszolút konfigurációja megegyezik a dihidroergotamin-aminociklolokéval. A Ilb általános képletű vegyületek Ib általános képletű vegyületekké, azaz az ismert azi-formává ciklizálható. Az azi-forma és a természetes forma enyhe savas körülmények között ismert módon, például a második példa szerint egymásba egyensúlyig átalakítható. A II általános képletű vegyületet célszerűen a Ha cs Ilb általános képletű vegyületek diasztercoizomer keveréke alakjában alkalmazzuk, és így a természetes és azi-forma is képződik, amelyek ismert módon szétválaszthatok. A 11 általános képletű vegyületek általában instabilak cs nyers termékként, amelyet III általános képletű vegyiilctböl ebben a képletben R, -R5a fenti jclentésück cs Rln oxidációval vagy enyhe hidrolízissel lehasítható csoportot jelent az Rl0 jelű csoportnak oxidációs vagy enyhe hidrolitikus körülmények között hidroxilcsoporttá történő kicserélésével állítunk elő, használhatók fel. Az R|Q jelű csoport például halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, izocianát-csoportot, — CH(CH3)OH vagy előnyösen CH2OH csoportot jelent. A reakciót a hasonló jellegű oxidációs és hidrolízises módszerekkel hajthatjuk végre. Bázikus hidrolitikus körülmények között a III általános képletű vegyületek közvetlenül I általános képletű vegyületekké alakíthatók. A II általános képletű vegyületek előállítása előnyösen oxidációval történik. Az oxidációt például ólomtetraacctáttal végezhetjük [Chem. Berichte 103, 2314 (1970)]. Ebben az esetben a reakció során az a szénatom, amelyhez az R2 jelű csoport kapcsolódik, raccmizálódik. így sztérikusan egységes III általános képletű vegyülctböl kiindulva diasztercoizomer keveréket kapunk, amely az I általános képletű vegyület természetes és azi formájának előállításához használható. A III általános képletű vegyülctcket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet —ebben a képletben R,—R5 és Rt0 a fenti jelentésűek — észterezünk. Az észterezést ismert módon végezhetjük, például R6H általános képletű vcgyülettel diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. A IV általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy V általános képletű vegyületről — ebben a képletben R,—Rj és R|0 a fenti jelentésűek, és R,, savas körülmények között lehasítható csoportot jelent — az Ru jelű védőcsoportot savas körülmények között lehasítjuk. A reakciót ismert módon végezhetjük. Ru például terc-butil-csoportot jelenthet. Az V általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő úgy, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3, R4, R5 és Rn a fenti jelentésűek — egy VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Rj, R2 és R10 a fenti jelentésűek — kondenzálunk. A reakciót két aminosav összekapcsolására ismert módon, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében hajthatjuk végre. A VII általános képletű vegyületek kívánt esetben például N-hidroxiszukcinimiddel aktivált alakban lehetnek. Ha a VII általános képletű vegyületek racém alakban vannak, akkor az V általános képletű vegyületeket diasztereoizomer keverékük alakjában kapjuk, és ez ismert módon szétválasztható. Mivel a II általános képletű vegyületeknek a III általános képletű vegyületekből történő előállítása során úgyis racemizálódás játszódik le, célszerűen ebben a lépésben nem végzünk szétválasztást. A VII általános képletű vegyületek a példákban leírt vagy ismert módon állíthatók elő. A VI általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületről — ebben a képletben R3, R4, R5 és Rn a fenti jelentésűek, és R12 hidrogenolitikusan lehasítható csoportot, például benziloxikarbonilcsoportot jelent, az R12 jelű csoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk. A VIII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben R5 és R(, a fenti jelentésűek —egy X általános képletű vegyülettel kondenzálunk — ebben a képletben R3, R4 és R|2 a fenti jelentésűek —. A X általános képletű vegyületek természetes, sztérikusan egységes aminosavak lehetnek. Ebben az esetben a kapott VIII általános képletű vegyületek is sztérikusan egységesek. A IX általános képletű vegyületek az 1. példa a) és bj pontjában leírt módon állíthatók elő. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását itt nem ismertettük, ismert módon állíthatók elő és tisztíthatók. Az I általános képletű vegyületek általánosan ismert közbülső termékek ergotalkaloidok, például dihidroergotamin és dihidroergonin előállításához. Azok az la vagy Ib általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 benziloxikarbonilcsoport, ismert módon, például metanolos ásványi sav oldatában palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezve természetes vagy azi-formájú B általános képletű vegyületek savaddíciós sójává, például hidrokloridjává alakíthatók. Ezután lizergsavval, 9,10-dihidrolizergsavval vagy reakcióképes funkciós származékaikkal kondenzálva a megfelelő ergotalkaloidokká alakíthatók. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg és nem korrigáltak. A szokásosan használt kisvákuum 0,01 Torr. A HI, IV és V általános képletű vegyületek egyes optikai izomerjeit I és H tripeptidként vagy tripeptidészterként jelöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
