176842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(tetrazol-5-il)- benzamid -származékok előállítására
27 176842 28 átkristályosítva 9,4 g 3-acetilszalicilsavat kapunk. Olvadáspontja 135—136°. A 3-formil-2-hidroxiacetofenon kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő : 40,9 g 2-hidroxi-3-propenilacetofenon 600 ml vízmentes etilacetáttaí készült oldatát —65 és —70° közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldaton 2% ózont tartalmazó oxigénáramot vezetünk keresztül, amíg az oldat sárga színe eltűnik és fehér csapadék képződik és már több ózont nem nyel el (ez a kiáramló gázból káliumjodiddal a jód hirtelen felszabadulásával állapítható meg). Ezután a reakciókeverékhez 60 ml dimetilszulfidot adunk, majd hagyjuk 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni és ezután 15 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 200 ml vizet adunk. A kapott szilárd anyagot 250 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres réteget 3 ízben 20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot petroléter (fp. 60—80°) és széntetraklorid elegyéből átkristályosítva 20,0 g 3-formil-2- -hidroxiacetofenont kapunk. Olvadáspontja 67—69°. A kiindulási anyagként használt 2-hidroxi-3-propenilacetofenont a következő módon állítjuk elő : 100 g 3-allil-2-hidroxiacetofenon 300 ml toluollal készült oldatához 5 g bisz(benzonitril)-palládiumkloridot adunk. Ezután a reakciókeveréket szűrjük és a szüredékből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat frakcionáltan desztillálva 90 g 2-hidroxi-3-propenilacetofenont kapunk. Forráspontja 18 Torr nyomáson 153—155°. A kiindulási anyagként használt 3-allil-2-hidroxiacetofenont Takuhashi és munkatársai [J. Pharm. Soc. Japán, 74,48—51 (1954)] módszere szerint állítottuk elő. 27. példa 1,03 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidet hozzáadjuk 1,48 g 2-benziloxi-5-trifluormetilbenzoesav és 0,425 g vízmentes 5-amínotetrazol 25 ml vízmentes piridinnel készült oldatához, majd szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakciókeverékből a piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 75 ml 4 n ammóniumhidroxid-oldatot adunk, majd 1 óra hosszat keverjük. Az oldatlan N,N’-diciklohexilkarbamidot kiszűrjük és a szüredéket tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd csapadékot etanolból átkristályosítva 1,25 g 2-benziloxi-5-trifluormetil-N-(tetrazol-5-il)-benzamidot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 248—249°. A kiindulási anyagként használt 2-benziloxi-5-trifluormetilbenzoesavat a következő módon állítjuk elő: 0,08 g poralakú nátriumhidridet hozzáadunk 15 ml vízmentes benzilalkoholhoz és a keveréket melegítés közben reagáltatjuk. A reakciókeverékhez ezután 0,62 g 2-klór-5-trifluormetilbenzonitrilt adunk és keverés közben 20 óra hosszat 90 és 95° között melegítjük. Ezután a reakciókeverékhez 10 ml benzilalkoholt adunk, szűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A kapott olajhoz ezután 6 g nátriumhidroxid 30 ml 95%-os vizes etanollal készült oldatát adjuk, és visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 25 ml vizet és 25 ml dietilétert adunk, és keverés után a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget tömény sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük és vízből átkristályosítva 0,35 g 2-benzi!oxi-5-trifluormetilbenzoesavat kapunk. Olvadáspontja 94—95°. A kiindulási anyagként használt 2-klór-5-trifluormetilbenzonitrilt Garder és munkatársai [Arzneimittel Forschung, 13, 802 (1963)] módszere alapján állítottuk elő. 28. példa 0,8 ml trifluorecetsavat hozzáadunk 10 ml vízmentes 2,6-lutidinhez, majd a keverékhez 0,885 g 3-ciano-5- -metilszalicilsavat, 0,65 g nátriumazidot és 20 mg lítiumkloridot adunk és visszafolyatás közben 20 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 20 ml vízzel hígítjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtve és nagymennyiségű ecetsavból átkristályosítva 0,65 g 5-metil-3-(tetrazol-5-il)-szalicilsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 290—292°. 29. példa 3,6 g 3-formil-5-metilszalicílsavat feloldunk 20 ml dimetilformamidban és hozzáadunk 1,53 g hidroxilamin-hidrokloridot. A reakciókeveréket 10 percig visszafolyatás közben melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 20 ml vizet és 10 ml 2 n sósavat adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük és vizes metanolból átkristályosítva 2,7 g 3-ciano-5-metilszaliciIsavat kapunk. Olvadáspontja 193—194°. Az előzők szerint járunk el, de a kiindulási anyagként használt 3-formil-5-metilszalicilsav helyett megfelelő mennyiségű 3-formilszalicilsavat és 5-formilszalicilsavat használva 3-cianoszalicilsavat (op. 213—214°) és 5-cianoszalicilsavat (op. 217—220°) kapunk. 30. példa 5,0 g 3-aminoszalicilsav 75 ml ecetsavval készült szuszpenzióját 2 n sósavval lassan addig rázzuk, amíg oldatot kapunk. Az oldathoz ezután 20 ml 40 s/tf.%-os formaldehid-oldatot és 2 g 5%-os palládiumszén-katalizátort adunk és a reakciókeveréket 25°-on és légköri nyomáson 18 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot 100 ml 2 n sósavban feloldjuk, majd tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal 5 pH- értékre állítjuk. A reakciókeveréket 24 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékot összegyűjtve 3,0 g 3-dimetilaminoszalicilsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 273—277°. 31. példa 5,5 g klórhangyasav-benzilésztert 0°-on 5 perc alatt hozzáadunk 4,6 g 5-aminoszalicilsav 25 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket hagyjuk 25°-ra melegedni, majd 20 óra hosszát keverjük és ezután 100 g jég és 50 ml tömény sósav keverékébe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, 50 ml ««mólban feloldjuk és kevés aktívszéftaeí derűjük. A keveréket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
