176842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(tetrazol-5-il)- benzamid -származékok előállítására
29 176842 30 szűrjük és a szüredéket vákuumban bepárolva 2,2 g 5-benziloxikarbonilamino-szalicilsavat kapunk. Olvadáspontja 222—224°. A fentiek szerint járunk el, de a kiindulási anyagként használt 5-aminoszalicilsav helyett megfelelő mennyiségű 4-aminoszalicilsavat használva 4-benziloxikarbonilamino-szalicilsavat kapunk. Olvadáspontja 184—186°. 32. példa 1,82 g 2-hidroxiizoftálsavat és 2,17 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidet együtt feloldunk 30 ml vízmentes piridinben és a keveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez ezután 5 ml vízmentes terc-butilamint adunk és 20 óra hosszat 60°-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot adunk. A keveréket 15 percig keverjük, majd az oldatlan N,N’-diciklohexilkarbamidot kiszűrjük és a szüredéket aktívszénnel derítjük, majd ismét szűrjük. A szüredéket tömény sósavval megsavanyítjuk és a kivált fehér csapadékot kiszűrjük és petroléter (fp. 60— 80°) és benzol elegyéből átkristályosítva 1,2 g 3-terc-butilkarbamoil-szalicilsavat kapunk. Olvadáspontja 191—195°. 33. példa 9,0 g 5-acetilszalicilsavat feloldunk 20 ml tömény kénsavban. Az oldatot ezután 0°-ra lehűtjük és keverés közben hozzácsepegtetjük 3,8 ml tömény salétromsav (d=1,42) és 3,8 ml tömény kénsav keverékét olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5° fölé ne emelkedjen. Ezután a reakciókeveréket 5 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és vízből átkristályosítva 8,6 g 5-acetil-3-nitroszalicilsavat kapunk. Olvadáspontja 192—193°. 34. példa A 3,5-diacetil-2,4-dihídroxibenzoesavat Amin és munkatársai [J. Ind. Chem. Soc., 29, 351 (1952)] módszere szerint állítottuk elő. A következő példák gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik: I. példa 600 mg porított 2-hidroxi-3-metoxi-N-(tetrazol-5-il)-benzamidot és 150 mg YN emulgeálószert (repcemagolajból származó foszfaidsavak ammóniumvegyületeinek keveréke) 20 ml-es alumíniumtartályba töltünk. Ezután hozzáadunk 2,7 g triklóimonofluormetánt, 9,4 g diklórdifluormetánt és 4,4 g diklórtetrafluoretánt összesen 12,5 ml össztérfogatban. A tartályra 0,05 ml-es adagokat biztosító adagolószelepet helyezünk. Mindegyik adag (0,05 ml szuszpenzió alapján) permet 2,4 mg 2-hidroxi-3-metoxi-N-(tetrazol-5-il)-beijzamidot tartalmaz. Perorális beadásra alkalmas kapszulákat készítettünk zselatinkapszulákba a következő 255 mg-nyi keverékből : II. példa 3-acetil-2-hidroxi-5-metil-N-(tetrazol-5-il)-benzamid 150 mg tejcukor 50 mg keményítő 50 mg magnéziumsztearát 2,5 mg aerosil 2,5 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű N-(5-tetrazolil)-benzamid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — ebben a képletben R1 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkil-, alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio-, alkilszulfonil-, alkanoilamino- vagy alkilszulfamoil-csoport, és az utóbbi csoport 1—6 szénatomos; vagy dialkilszulfamoil- vagy dialkilamíno-csoport, ahol a két alkilcsoport egymástól függetlenül 1—4 szénatomos; vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy alkilkarbamoil-csoport vagy hidroxil-, formil-, nitro-, trifluormetil-, fenil-, benziloxikarbonilamino-, amino-, szulfamoil-, ciano-, tetrazol-5- -il-, kaboxil- vagy benzoilcsoport, és n értéke 1,2 vagy 3, és az R1 szubsztituensek egymástól függetlenek, ha n értéke 2 vagy 3 — azzal jellemezve, hogy a) 5-amino-tetrazolt egy II általános képletű karbonsavval vagy reakeóképes származékával, előnyösen halogenidjével, célszerűen kloridjával vagy bromidjával vagy 1—4 szénatomos alkilészterével reagáltatunk — ebben a képletben R2 fluor-, klór- vagy brómatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkil-, alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio-, alkilszulfonil-, alkanoilamino- vagy alkilszulfamoil-csoportot jelent, és az utóbbi csoport 1—6 szénatomos; vagy dialkilszulfamoil- vagy dialkilamino-csoportot jelent, és a két alkilcsoport egymástól függetlenül 1—4 szénatomos; vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy alkilkarbamoil-csoportot vagy hidroxil-, formil-, nitro-, trifluormetil-, fenil-, benziloxikarbonilamino-, szulfamoil-, ciano-, tetrazol-5-il-, karboxil- vagy benzoilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy R2 hidroxil- és karboxilcsoporttól eltérő jelentésű, ha a reakcióképes származék 1—4 szénatomos alkilészter, illetve R2 alkanoilamino-, hidroxil-, benzíloxikarbonilamino- és karboxilcsoporttól eltérő jelentésű, ha a reakcióképes származék jodid vagy bromid; és n értéke 1, 2 vagy 3, és az R2 szubsztituensek egymástól függetlenek, ha n értéke 2 vagy 3 — vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 a tárgyi körben megadott jelentésű az alkiltio-, formil-, nitro- vagy benziloxikarbonilamino-csoport kivételével, és n értéke a tárgyi körben megadott, egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R6 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkil-, alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-, alkanoilaminovagy alkilszulfamoil-csoport, és ez a csoport 1—6 szénatomos, vagy dialkilszulfamoil- vagy dialkilaminocsoport, ahol a két alkilcsoport egymástól függetlenül 1—4 szénatomos; vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
