176841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-halogén-dihidro-kodeinon-hidrohalogenidek előállításra
3 176841 4 hetünk egy olyan új eljárást, amely lehetővé teszi a kodeinnek viszonylag tiszta intermedierekből való előállítását. Meglepő módon azt találtuk, hogy a (III) általános képletű vegyületek előállítása nem igényel vízmentes körülményeket, így dolgozhatunk olyan reakcióelegyben is, amely 10%-ig terjedő mennyiségű vizet tartalmaz. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy jó hozammal kivitelezhető ipari körülmények között, könynyen biztosítható hőmérsékleten, például 10 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A reaktív vegyületet az alábbiak közül választjuk: 1. 1—6 szánatomos alifás karbonsavak, előnyösen: a) 1—6 szénatomos alkánsavak, beleértve a hangyasavat is, előnyösen ecetsav vagy propionsav, b) szubsztituált, előnyösen halogén-, hidroxi- vagy oxo-savak, előnyösen 1—6 szénatomos halogén-, hidroxi- vagy oxo-alkánsavak, például klórecetsav, trifluorecetsav, tejsav vagy piroszőlősav, c) több-bázisú, például kétbázisú karbonsavak, előnyösen oxálsav, 2. Enolizálható karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek, előnyösen a) egy rövidszénláncú alifás aldehid, például egy 2—6 szénatomos alkanál, például acetaldehid, b) egy rövidszénláncú alifás keton, például egy 3—12 szénatomos alkanon, így aceton, metil-etil-keton, metil-izopropil-keton vagy diizopropil-keton, c) egy gyűrűs keton, például ciklopentanon vagy ciklohexanon, d) egy diketon, például egy 4—12 szénatomos alkándion, így bután-2,3-dion, e) egy vegyes alifás-aromás keton, például acetofenon vagy egy alifás-aralifás keton, például metil-benzil-keton, f) egy ketoészter, például acetecetsavas etilészter, 3. klorálhidrát, 4. víz, előnyösen kis mennyiségben, például egy mól tebainra számítva 1—5 mól, előnyösen 1—2 mól egy alább említendő közömbös oldószerrel együtt. In situ képződő vizet is használhatunk. 5. Egy aromás aldehid, például benzaldehid. 6. Egy aromás keton, például benzofenon. Az „enolizálható” szóval az olyan vegyületeket jelöljük, amelyekben a karbonil-csoporthoz képest a-helyzetben hidrogénatom van. Használhatjuk a felsorolt reaktív vegyületek keverékeit is, például vizes ecetsavat vagy ecetsav és aceton elegyét. A reaktív vegyületet használhatjuk egy közömbös oldószerrel összekeverve, vagy eljárhatunk úgy, hogy az oldószer teljes egészét a reaktív vegyület képezi. A reaktív vegyületekkel kombinálva közömbös oldószerként használhatunk halogénezett szénhidrogéneket, különösen kloroformot, étereket, például diizopropilétert, 1,2-dimetoxi-etánt, és bisz-(2-metoxi-etil)-étert (diglimet) vagy gyűrűs étereket, például dioxánt. Ha a reaktív vegyület vagy a reaktív vegyületek egyike víz, akkor közömbös oldószerként mind vízzel elegyedő, mind vízzel nem elegyedő étereket, így például dioxánt, illetve di-n-butilétert használhatunk a víz kis mennyiségével együtt. A reaktív vegyülettel —20 °C és +80 °C közötti, előnyösen +5 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót. A halogénhidrogénsavat gázalakban vagy egy megfelelő oldószerrel készített oldat alakjában visszük be a reakcióelegybe, vagy pedig in situ állítjuk elő egy sav, például p-toluolszulfonsav vagy oxálsav és egy halogéntartalmú só reakciójával. Ilyen sóként alkálikloridokat, — bromidokat és -jodidokat, ammóniumhalogenideket és kvaterner ammóniumhalogenideket használunk. A reakciót egy erre alkalmas oldószerben, például acetonban hajtjuk végre 15 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű közbeeső vegyületeket bázis hozzáadása után vizes vagy vízmentes körülmények között egyaránt könnyen átalakíthatjuk kodeinonná. Ez utóbbi vegyületet azután valamilyen ismert módszerrel, például metanolban vagy etanolban nátrium-bórhidriddel vagy Meerwein-Ponndorf-Verley redukcióval egy fémalkoholáttal, így alumínium-izopropoxiddal izopropanolban redukálhatjuk kodeinná. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid Egy 45 súly/térf.%-os vízmentes jégecetes hidrogénbromid-oldat 6 ml-ét, amely 2,7 g HBr-nek felel meg, 3 ml jégecettel felhígítjuk, és keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2 g tebain 10 ml jégecettel készített, jeges vizes fürdővel hűtött oldatához. A keverést a reagens beadagolása után még 40 percig folytatjuk, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletig hagyjuk felemelkedni. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízmentes éterrel mossuk, és 30 °C-on vákuumban megszárítjuk. Az anyalúg lehűtésével másodterméket is elkülönítünk. A két termékből együttesen 1,67 g 8-bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromidot kapunk, amely 197— 200 °C-on olvad. NMR spektruma: 3,06 t, 3,18 t (2 aromás H, C—1, C—2), 4,76 t (1 H, C—5), 5,75 tt (1 H, C—8), 6,17 t I —OCH3, C—3), 7,46 T (—N—CH3). IR spektruma: (KBr pasztillában) 2597 cm-1: tercieraminsó —H, 1727 cm-1 : nem konjugált hattagú gyűrűs keton. 2. példa 8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid 2,45 g vízmentes hidrogénbromid 6 ml 100%-os hangyasavval készített oldatát 10 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük 2 g tebain 6 ml kloroformmal készített — 10 °C-ra hűtött oldatához. 5 perc múlva eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és további 5 perc múlva 5 ml vízmentes étert csepegtetünk 15 perc alatt a reakcióelegybe. Ekkor egy kristályos szilárd anyag válik ki. A keverést még egy óra és 20 percig folytatjuk szobahőmérsékletöl, azután a szilárd anyagot elkülönítjük, 7 ml vízmentes éter és 3 ml hangyasav elegyével mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 0,96 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 185—188 °C-on olvad. Az infravörös spektrum alapján a termék azonosnak bizonyult az 1. példa szpriSr ti termékkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
