176820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-piperazin-származékok előállítására
13 176820 14 át keverjük, majd a dimetilformamidot vákuumban lepároljuk, és a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk. A kapott kristályos, szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 9,49 g (35%) N-fenacil-3-bróm-propionamidot kapunk; op.: 114 °C. B) lépés: N-Fenacil-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propionamid 10,2 g (0,038 mól) N-fenacil-3-bróm-propionamid és 12,0 g (0,074 mól) N-fenil-piperazin 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát 15,0 g vízmentes, finoman elporított nátriumkarbonát jelenlétében 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 80 °C-ra melegítjük, és a reakció teljessé tétele érdekében 12 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A dimetilformamidot lepároljuk, és a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2 x 100 ml 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk, majd a savas vizes fázist vizes nátriumhidroxid-oldattal pH=9 értékre lúgosítjuk. A lúgos vizes fázist 3x75 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A viszkózus, gumiszerű maradékot éterrel eldőrzsöljük, és a kapott szilárd anyagot izopropanolból átkrislályosítjuk. 6,0 g N-fenacil-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propionamidot kapunk; op.: 126 °C. C) lépés: l-(2-(5-Fenil-oxazol-2-il)-etil]-4-fenil-piperazin 4,03 g (0,011 mól) N-fenacil-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propionamid és 36 g polifoszforsav elegyét 140 °C-on keverjük. 30 perc elteltével az elegyet 100 ml vízben oldjuk, lehűtjük, és 2 x 30 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal pFI=9 értékre lúgosítjuk, és a kapott emulziót 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, bepároljuk, és a kristályos maradékot petroléterből (forráspont-tartomány: 60—80 °C) átkristályosítjuk. 2,6 g l-[2-(5-fenil-oxazol-2-il)-etil]-4-fenil-piperazint kapunk; op.: 84—85 °C. 40. példa l-[5-(3-Trifluormetil-fenil)-furán-2-il-metil]-4-fenil-piperazin A) lépés: 2-Hidroximetil-5-(3-trifluormetil-fenil)-furán 21,2 g (0,1 mól) 2-(3-trifluormetil-fenil)-furán [J. Chem. Soc. (C) 2737, 1968; Acta Chem. Scand. 24, 2379 (1970)] 100 ml tetrahidrofuránnal készített, —40 °C-os oldatába keverés közben 0,1 mól n-butil-lítium hexános oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át —40 °C-on keverjük, majd részletekben 3,3 g (0,11 mól) paraformaldehidet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig —40 °C-on keverjük, majd felmelegedni hagyjuk. 10 °C elérésekor exoterm reakció indul be, az elegy 10 perc alatt fokozatosan 40 °C-ra melegedik, majd fokozatosan 20 °C-ra hűl. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd az átlátszó, barna oldatot jeges vízbe öntjük. A rendszert híg, vizes sósavoldattal pH ~4 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, cs a barnássárga, viszkózus, olajos maradékot vákuumban desztilláljuk. Színtelen folyadék formájában 16,2 g 2- -hidroximetil-5-(3-trifluormetil-fenil)-furánt kapunk ; fp. : 125 °C/0,5 Hgmm. A termék állás közben megszilárdul, és 45 °C-on olvadó kristályokat képez. B) lépés: 2-Brómmetil-5-(3-trifluormetil-fenil)-furán 4,84 g (0,02 mól) 2-hidroximetil-5-(3-trifluormetil-fenil)-furán 30 ml dimetilformamiddal készített, 0— 5 °C-os oldatába keverés közben 1,7 ml (0,02 mól) tionilbromidot csepegtetünk. 2 óra elteltével a zöldessárga oldatot jeges vízbe öntjük, és a rendszert dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, 3A molekulaszita fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Lassan kristályosodó, halványbarna olajként 4,6 g 2-brómmetil-5-(3-trifluormetil-fenil)-furánt kapunk. C) lépés: l-[5-(3-Trifluormetil-fenil)-furán-2-il-metil]-4-fenil-piperazin 0,015 mól 2-brómmetil-5-(3-trifluormetil-fenil)-furán és 2,75 g (0,017 mól) N-fenil-piperazin 50 ml dioxánnal készített oldatát 1,5 g vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében 7 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet jeges vízbe öntjük, és a rendszert kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot éteres sósavoldattal kezeljük. 2,1 g krémszínű, kristályos, szilárd anyagot kapunk. 2 g így kapott hidroklorid-sót 15 ml kloroformban oldunk, az oldathoz keverés közben 15 ml vizet adunk, majd a rendszert cseppenként adagolt, telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a kloroformos fázist bepároljuk. 1,7 g szalmaszínű, olajos maradékot kapunk, amely lassan kristályosodik. A maradékot petroléterből (forráspont-tartomány: 60—80 °C) átkristályosítjuk. 1,2 g l-[5-(3-trifluormetil-fenil)-furán-2-il-metil]-4-fenil-piperazint kapunk; op.: 94 °C. 41—43. példa A 40. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a hidroximetil-származékokból közbenső termékként klórmetil-vegyületeket állítunk elő tionilklorid felhasználásával. A következő végtermékeket kapjuk: (41) l-[5-(4-klór-fenil)-furán-2-iI-metil]-4-feniI-piperazin, op.: 140 °C; (42) l-[5-(4-klór-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin-monohidroklorid, op.: 220 °C (a szabad bázis viszkózus olaj); (43) l-[5-(4-klór-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(3-klór-fenil)-piperazin-monohidroklorid ; op. : 215 °C. 44. példa l-[5-(4-Klór-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(3-bróm-fenil)-piperazin-monohidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
