176820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-piperazin-származékok előállítására
15 176820 16 6,67 g (0,03 mól) 5-(4-klór-fenil)-2-furánkarbonsav [Australian Journal of Chemistry 26, 1147 (1973)], 4,5 ml tionilklorid és 100 ml benzol elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tionilklorid fölöslegét lepároljuk, és a kapott benzolos savklorid-oldatot keverés és hűtés közben 7,23 g (0,03 mól) N-(3-bróm-fenil)-piperazin, 4,5 ml (kb. 0,03 mól) trietilamin és 100 ml benzol elegyébe csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízzel összerázzuk. A benzolos fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, végül bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely gyorsan kristályosodik. A terméket etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) 1 : 3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 12,3 g l-[5-(4-klór-fenil)-2-furoil]-4-(3-bróm-fenil)-piperazint kapunk; op.: 130 °C. 4,45 g (0,01 mól), a fentiek szerint előállított tercier amid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés és hűtés közben, 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 20 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatba csepegtetjük. Az elegy hőmérséklete 8 °C-ra emelkedik. A kapott zavaros oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a képződött halványsárga, átlátszó oldatot lehűtjük, végül 20 ml 5 n vizes sósavoldat hozzáadása után 15 percig gőzfürdőn melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük, 4 n vizes nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot monohidrokloridjává alakítjuk. 2,8 g l-[5-(4-k!ór-fenil)-furán-2-iI-metil]-4-(3-bróm-fenil-piperazin-monohidrokloridot kapunk; op.: 217 °C. , 45—52. példa A 44. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: (45) l-[5-(4-klór-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(3-trifluormetil-4-klór-fenil)-piperazin, op.: 104 °C; (46) 1 -[5-(4-metil-fenil)-f urán-2-il-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 87 °C; (47) 1 -[5-(2-metil-fenil)-f urán-2-il-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 67 °C; (48) l-[5-(3,4-diklór-fenil)-furán-2-il-metil]-4-fenil-piperazin, op. : 92 °C; (49) l-[5-(3-trifluormetil-4-klór-fenil)-furán-2-il-metil]-4-fenil-piperazin; op.: 102 °C; (50) l-[5-(3-trifluormetil-4-klór-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(3-klór-fenil)-pipcrazin-monohidroklorid, op. : 216 °C; (51) l-[5-(3-trifluormetil-4-klór-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(4-metil-fenil)-piperazin, op.: 126 °C; (52) l-(5-fenil-furán-2-il-metil)-4-(3-klór-fenil)-piperazin-monohidroklorid, op. : 208 °C. Az 53—58. példában a végső redukciós lépést K. M. Biswas és A. H. Jackson módszerével végezzük [Tetrahedron 24, 1145 (1967)]. 53, példa l-(5-Fenil-furán-2-il-metil)-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin 6,0 g (0,015 mól) l-(5-fenil-2-furoil)-4-(3-trifluormetil-fenilj-píperazin és 1,28 g (0,034 mól) nátrium-bórhidrid 25 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatába keverés közben, nitrogén-atmoszférában 6 ml (0,045 mól) kétszer desztillált bórtrifluorid-éterát 20 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát csepegtetjük. A kapott átlátszó oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot óvatosan 100 ml vízzel hígítjuk, majd 20 ml 5 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet 15 percig gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 4 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott, nem kristályosodó olajat hidroklorid-sóvá alakítjuk, majd a sóból a 40. példában ismertetett módon felszabadítjuk a bázist. A mozgékony olaj formájában kapott bázis igen erős hűtés hatására kristályosodik, és 56 °C-on olvadó kristályokat képez. 54—61. példa Az 53. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket : (54) l-(5-fenil-furán-2-il-metil)-4-(3,4-diklór-fenil)-piperazin, op.: 150 °C; (55) l-(5-fenil-furán-2-il-metil)-4-fenil-piperazin, op.: 106 °C; (56) l-(5-fenil-furán-2-il-metil)-4-(4-metil-fenil)-piperazin, op.: 114 °C; (57) l-[5-(3,4-dimetil-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(3-trifluormetil-4-klór-fenil)-piperazin, op.: 80 °C; (58) 1 -[5-(3,4-dimetil-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(3- -metoxi-fenil)-piperazin-monohidroklorid, op. : 200 °C; (59) l-[5-(4-metoxi-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(3-trifluormetil-4-klór-fenil)-piperazin, op.: 100 °C; (60) l-[5-(4-metoxi-fenil)-furán-2-il-metil]-4-fenií-piperazin, op.: 96 °C; (61) l-[5-(4-metoxi-fenil)-furán-2-il-metil]-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin, op. : 74 °C. 62. példa l-(5-Fenil-tiofén-2-il-metil)-4-fenil-piperazin 5-Fenil-2-tiofén-karbonsavból [Khim. Geterosikl. Soedin. 1020 (1967)] a 44. példában leírt módon l-(5-fenil-tiofén-2-il-metil)-4-fenil-piperazint állítunk elő. Az átkristályosított termék (átkristályosítószer: néhány csepp etilacetátot tartalmazó, 60—80 °C forráspont-tartományú petroléter) 88 °C-on olvad. 63. példa l-(5-Fenil-tiofén-2-il-metil)-4-(3-klór-fenil)-piperazin 5-Fenil-2-tiofén-karbonsavat a 44. példában leírt módon a megfelelő amiddá alakítunk, majd ezt a vegyületet az 53. példában közöltek szerint redukáljuk. 115 °C-on olvadó l-(5-fenil-tiofén-2-il-metil)-4-(3-klór-fenil)-piperazint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
