176820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-piperazin-származékok előállítására

1)

176820

12

B) lépés: 2-Klórmetil-5-fenil-oxazol

22,6 g (0,107 mól) N-fenacil-klóracetamid és 200 g polifoszforsav elegyét 30 percig 150 °C-on keverjük. A forró folyadékot erélyes keverés közben 800 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd a kloroformot lepároljuk. Az olajos maradékot 400 ml forrásban levő petroléterrel (forráspont-tartomány: 60— —80 °C) extraháljuk. A kapott oldatot csontszénnel derítjük, majd bepároljuk. Halványsárga, olajos, gyorsan kristályosodó maradékként 18,8 g (91%) 2-klórfenil-5-fenil-oxazolt kapunk; op.: 70—71 °C.

C) lépés: l-(5-Fenil-oxazol-2-il-metil)-4-fenil-piperazin

3,87 g (0,02 mól) 2-klórmetil-5-fenil-oxazol és 3,25 g (0,02 mól) N-fenil-piperazin 60 ml abszolút etanollal készített oldatát 5 g finoman elporított, vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében 6 órán át keverés közben forraljuk. A kapott oldatot szárazra pároljuk, és a maradékhoz 60 ml vizet adunk. Az így kapott szuszpenziót 2x70 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot csontszenes derítés közben petroléterből (forráspont-tartomány: 80— 100 °C) átkristályosítjuk. 4,67 g l-(5-feniI-oxazoI-2-il-metil)-4-fenil-piperazint kapunk; op.: 96 °C.

21—35. példa

A 20. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket :

(21) l-(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-metil-fenil)-piperazin, op.: 113—114 °C;

(22) 1 -(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(3-klór-fenil)-piperazin, op.: 73 °C;

(23) l-(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-klór-fenil)-piperazin, op.: 125—126 °C;

(24) 1 -(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(3-trifluormelil-fenil)-piperazin, op.: 69—70 °C;

(25) 1 -(-5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(3,4-dikiór-fenil)-piperazin, op.: 134—135 °C;

(26) 1 -(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin, op.: 121—122 °C;

(27) l-(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(3-metoxi-fenil)-piperazin, op.: 100 °C;

(28) I -(5-fenil-oxazol-2-iI-metil)-4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin, op.: 89—91 °C;

(29) 1 -(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin, op.: 93—95 °C;

(30) l-(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-etoxi-fenil)-piperazin, op. : 98 °C;

(31) l-[5-(4-fluor-fenil)-oxazol-2-il-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 114—116 °C;

(32) 1 -[5-(4-fluor-fenil)-oxazol-2-il-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin, op.: 112 °C;

(33) l-[5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 112—115 °C;

(34) 1 -[5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin, op.: 148—150 °C;

(35) 1 -(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, op.: 170—172 °C.

36. példa

l-(5-Fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-amino-fenil)-pipcrazin

7,28 g (0,02 mól) l-(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4- -nitro-fenil)-piperazin 50 ml jégecettel készített oldatát 100 mg 5/vos palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. A terméket szárítjuk. 6,54 g (98%) fehér, kristályos l-(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-amino-fenil)-piperazint kapunk ; op. : 130 °C.

37. példa

l-(5-Fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-acetamido-fenil)-piperazin

3,0 g (0,009 mól), a 36. példa szerint előállított l-(5- -fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-amino-fenil)-piperazin, 5 ml jégecet és 10 ml ecetsavanhidrid elegyét 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és alaposan elkeverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, végül metanolból átkristályosítjuk. 2,45 g l-(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-acetamido-fenil)-piperazint kapunk; op.: 196—197 °C.

38. példa

l-(5-Fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin

3,17 g (0,066 mól) 50%-os nátriumhidrid/ásványolaj diszperzió 140 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, lassú ütemben

5,02 g (0,066 mól) propán-1-tiolt adunk. Az így képződött nátrium-propán-1-tiolát oldatához 7,7 g (0,022 mól) l-(5-feni!-oxazol-2-il-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperazint adunk. A kapott oldatot 10 órán át olajfürdőn, nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd 600 ml vízbe öntjük. Az elegyet 3 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel többször mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A fehér, szilárd maradékot dioxán és petroléter (forrásponttartomány: 60—80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 5,5 g l-(5-fenil-oxazol-2-il-metil)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperazint kapunk; op.: 189—190 °C.

39. példa

l-[2-(5-Fenil-oxazol-2-il)-etil]-4-fenil-piperazin

A) lépés: N-Fenacil-3-bróm-propionamid

17,15 g (0,1 mól) fenacilamin-hidroklorid 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben, lassú ütemben 25 g (0,146 mól) 3-bróm-propionilkloridot adunk. Az elegy körülbelül 40 °C-ra melegedik. Az elegyet 2 órán

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6