176820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-piperazin-származékok előállítására
5 176820 6 l-[2-(5-metil-furán-2-il)-etil]-4-(4-klór-fenil)-piperazin, l-[2-(4-metil-furán-2-il)-etil]-4-(3-metil-fenil)-piperazin, l-[3-(5-metil-furán-2-il)-prop-l-il]-4-(2-klór-fenil)-piperazin, l-(5-benzil-furán-2-il-metil)-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, l-(4-benzil-furán-2-il-metil)-4-(3-acetamino-fenil)-piperazin, l-[2-(5-benzil-furán-2-il)-etil]-4-(4-etil-fenil)-piperazin, l-[3-(5-benzil-furán-2-il)-prop-l-il]-4-(4-etoxi-fenil)-piperazin, l-(5-metil-tiofén-2-il-metil)-4-fenil-piperazin, l-(4-metil-tiofén-2-il-metil)-4-(4-metil-fenil)-piperazin, l-[2-(5-metil-tiofén-2-il)-etil]-4-(4-klór-fenil)-piperazin, l-[2-(4-metil-tiofén-2-il)-etil]-4-(3-metil-fenil)-piperazin, l-[3-(5-metil-tíofén-2-ilJ-prop-l-il]-4-(2-klór-fenil)-piperazin, l-(5-benzil-tiofén-2-il-metil)-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, l-(4-benzil-tiofén-2-il-metil)-4-(3-acetamido-fenil)-piperazin, l-[2-(5-benzil-tiofén-2-il)-etil]-4-(4-nitro-fenil)-piperazin, l-[2-(5-benzil-tiofén-2-il)-etil]-4-(4-etil-fenil)-piperazin, l-[3-(5-benzil-tiofén-2-il)-prop-l-il]-4-(4-etoxi-fenil)-piperazín, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói. Hasonló vegyületek kerültek ismertetésre a Chemical Abstracts 85, 78164 f helyén hivatkozott 78 185. számú lengyel szabadalmi leírásban, a leírt vegyületek antiallergiás hatásáról azonban nem történt említés. Az (1) általános képletű új vegyületeket és azok savaddíciós sóit a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő: a) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol R1, R3, Q, m és n az előbbiekben, az (I) képletnél megadott jelentésű és L halogénatomot-, metilszulfonil- vagy helyettesített benzolszulfonil-csoportot jelent — egy (VII) általános képletű vegyülettel — ahol R2 az (I) képletnél megadott jelentésű — kondenzálunk ; vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (1/1) általános képletű vegyületek előállítására — ahol m az (I) képletnél megadott jelentésű és R1’ és R2’ jelentése a nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport kivételével megegyezik R1 és R2-nek az (I) képletnél megadott jelentésével — valamely (VIII) általános képletű vegyületet — ahol R1’, Q, R2’ és m jelentése a fenti — egy kémiai redukálószerrel, előnyösen diboránnal vagy lítium-alumínium-hidriddel redukálunk ; vagy c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (1/2) általános képletű vegyületek előállítására — ahol m és R3 a fenti, R1’ és R2’ a b) eljárásváltozatban megadott jelentésű — valamely (IX) általános képletű vegyület—ahol R’’,Q, R2’ és m jelentése a fenti és X(-> egy sóképző anion — katalitikus hidrogénezéssel vagy egy kémiai redukálószerrel, előnyösen nátrium-cianobórhidriddel redukálunk ; vagy d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (XV) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1, R2, R3, mésna fenti jelentésű — valamely (XI) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3, m és n jelentése a fenti — valamely dehidratálószerrel, előnyösen polifoszforsawal, foszfor-oxikloriddal vagy tömény kénsavval ciklizálunk; és kívánt esetben egy az a) eljárásváltozat szerint előállított (I), vagy a d) eljárásváltozatban kapott (XV) általános képletű vegyületet — ahol R2 nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R1, R3, Q, m és n a fenti jelentésű, de R1 nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoporttól eltérő — redukálunk, és/vagy kívánt esetben egy előállított (I), (1/1), (1/2) vagy (XV) általános képletű vegyületet — ahol R2 vagy R2' aminocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R1, R3, Q, m és n az (I) képletnél megadott jelentésű — acilezünk, és/vagy kívánt esetben egy előállított (1), (1/1), (1/2) vagy (XV) általános képletű vegyületet — ahol R1 és/vagy R2 vagy R1’ és/vagy R2’ alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R3, Q, m és n a fent megadott jelentésű — dezéterezünk, és/vagy kívánt esetben egy előállított (I), (1/1), (1/2) vagy (XV) általános képletű vegyületet — a képletekben R1, R2, R3, Q, n, m és R1’, R2’ a fenti jelentésű—savaddíciós sójává alakítunk. A találmány szerinti aj eljárásváltozatnál ismertetett kondenzációs reakciót előnyösen protonmegkötő reagens, például egy bázis, így nátriumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Reakcióközegként előnyösen poláros oldószereket, így alkanolokat. például etanolt alkalmazunk. A reakciót előnyösen az elegy forralása közben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 20—150 °C-on hajtjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű vegyületek ismertek [lásd J. Am. Chem. Soc. 56, 470 (1934)], vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (VIII) általános képletű amid-vegyületeket kémiai redukálószerekkel, például diboránnal vagy lítium-alumínium-hidriddel redukálhatjuk. A reakciót célszerűen éter-típusú oldószerekben, például tetrahidrofuránban, előnyösen 0—80 °C-on hajtjuk végre. A (VIII) általános képletű amid-vegyületeket a megfelelő (XIII) általános képletű savkloridok — ahol R1, Q és ni jelentése a fenti — és (VII) általános képletű piperazin-származékok — ahol R2 jelentése a fenti — reakciójával állíthatjuk elő. Az utóbbi reakcióban kiindulási anyagként felhasznált (XIII) általános képletű savkloridokat például a megfelelő karbonsavak és tionilklorid reakciójával alakíthatjuk ki. A (IX) általános képletű vegyületeket a J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971) vagy a Synthesis 135—146 (1975) közleményben ismertetett körülmények között redukálhatjuk. A redukciót előnyösen nátrium-cianobórhidriddel hajtjuk végre, azonban a redukciót egyéb módszerekkel (például katalitikus hidrogénezéssel vagy megfelelő kémiai redukálószerek alkalmazásával) is megvalósíthatjuk. A redukciót célszerűen 0—80 C-on végezzük. A találmány szerinti (c) eljárásváltozat során kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletű vegyületeket rendszei int a megfelelő (XIV) általános képletű karbonil-vegyületek — ahol R1, R3, Q és m jelentése a fenti — és (VII) általános képletű piperazin-származékok — ahol R2 jelentése a fenti — proton-donor, például ecetsav jelenlétében végrehajtott reakciójával állítjuk elő. A ciklizációs reakcióban kiindulási anyagként felhasználható vegyületek és az alkalmazandó reakciókörülmények szakember számára jól ismertek. A felhasználható kiindulási anyagokat és az alkalmazandó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
