176820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-piperazin-származékok előállítására
7 176820 8 reakciókörülményeket többek között a Chemical Reviews 75, 389—437 (1975) és az Advances in Heterocyclic Chemistry 17, (1974) közlemény ismerteti. A (XI) általános képletű vegyületek (ahol R1, R2, R3, m és n jelentése a fenti) — gyűrűzárással az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XV) általános képletű vegyületekké alakíthatók — ahol R1, R2, R3, m és n jelentése a fenti. A gyűrűzárást vízelvonószerek, például polifoszforsav, foszforoxiklorid vagy tömény kénsav alkalmazásával, célszerűen 80—180 °C-on hajtjuk végre. A (XI) általános képletű vegyületek előállítása során a (XII) általános képletű brómvegyületeket — ahol R1, R3, m és n jelentése a fenti — savmegkötőszer, például nátriumkarbonát jelenlétében (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R2 jelentése a fenti. A (XII) általános képletű vegyületek előállítása során az R1—CO—CH2—NH2 általános képletű aminokat — ahol R1 jelentése a fenti — Cl—CO—(CH2)m— —(CHR3)n—Br általános képletű savkloridokkal — ahol R3, m és n jelentése a fenti — reagáltatjuk dimetilformamid jelenlétében. A fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában különíthetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós so» közül különösen előnyösek a gyógyászatilag alkalma:, ható, nem-toxikus sók. E sók közül a szervetlen sava» kai, például sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval, továbbá a szerves savakkal, például szerves karbonsavakkal (így glikolsavval, maleinsavval, hidroximaleinsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, o-acetoxi-benzoesavval, nikotinsavval vagy izonikofinsavval) vagy szerves szulfonsavakkal (például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy 2-naftalinsavval) képezett sókat említjük meg. A savaddíciós sók továbbá egyéb savakkal, például pikrinsavval vagy oxálsavval képezett sók is lehetnek; e sókat tisztítás vagy azonosítás céljából állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiból ismert módon szabadíthatjuk fel a bázist, például úgy, hogy a sókat bázissal, így fémhidroxiddal vagy -alkoxiddal (így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, például lítium-, nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxiddal), fémkarbonáttal (így alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal), ammóniával, hidroxil-formájú ioncserélő gyantával vagy egyéb megfelelő reagenssel kezeljük. A savaddíciós sókat ismert módszerekkel egyéb savaddíciós sókká alakíthatjuk. így például a szervetlen savakkal képezett addíciós sókat az újonnan kialakítandó sónak megfelelő sav fémsójával, például nátrium-, bárium- vagy ezüst-sójával reagáltatjuk olyan oldóvagy hígítószerben, amely a képződő szervetlen sót nem oldja. A reakció lezajlása után a kivált szervetlen sót egyszerűen eltávolíthatjuk a rendszerből. A savaddíciós sókat anioncserélő gyanták alkalmazásával is átalakíthatjuk más savaddíciós sókká. Az (I) általános képletű új vegyületeket, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit ismert gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Ezeket a készítményeket elsősorban a túlérzékenységi reakciók, például az asztma megelőzésére és kezelésére használhatjuk fel. A készítmények hatóanyagát képező (1) általános képletű vegyületek toxicitása csekély. Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, rektálisan, helyileg vagy parenterálisan (például injekció, illetve folyamatos vagy szakaszos intravénás infúzió) formájában beadható készítményekké, így tablettákká, rágótablettákká, szublinguális tablettákká, ostyatokokká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, kúpokká, aeroszolos készítményekké, kenőcsökké (például 1— 10 súly % hatóanyagot tartalmazó kenőcsökké), kemény vagy lágy zselatin-kapszulás készítményekké, fiziológiásán alkalmazható közegekben kialakított injekciós oldatokká vagy szuszpenziókká, továbbá injekciós célokra felhasználható, sterilizált porkészítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában hozzuk forgalomba. A dózisegységek előnyösen 5—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A parenterálisan adagolható dózisegységek hatóanyagtartalma célszerűen 5,0—50 mg, az inhalációval adagolható dózisegységek hatóanyagtartalma célszerűen 5,0— 50 mg, míg az orálisan vagy rektálisan adagolható dózisegységek hatóanyagtartalma célszerűen 25—500 mg lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket általában 0,5—300 mg/kg-os, célszerűen 0,5—20 mg/kg-os napi dózisban adagoljuk; nyilvánvaló azonban, hogy a ténylegesen beadandó hatóanyagmennyiség a beteg állapotától, a kezelendő rendellenességtől, az adagolás módjától és gyakoriságától, továbbá hasonló egyéb tényezőktől függően a fenti értékhatároktól el is térhet. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények egy vagy több (rendszerint egy) (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászati segédanyagokkal elegyítve, vagy emberi fogyasztásra alkalmas burkolatba (például kapszulába, ostyatokba vagy papírtokba) zárva. A készítmények továbbá az (I) általános képletű vegyületeket egyéb tartályokba, így eldobható tartályokba (például ampullákba) zárva is tartalmazhatják. A felhasználható gyógyszerészeti segédanyagok szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyagok, sőt egyes esetekben gázok is lehetnek. A gyógyászati készítmények előállításához felhasználható hordozó- és hígítóanyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, propilénglikol, folyékony paraffin, lágy fehér paraffin, kaolin, mikronizált szilíciumdioxid, mikrokristályos cellulóz, kalciumszilikát, szilíciumdioxid, polivinií-pirrolidon, ketosztearilalkohol, keményítő, módosított keményítőféleségek, akáciagumi, kalciumfoszfát, kakaóvaj, etoxilezett észterek, teobrominolaj, arachis-olaj, alginátok, tragakanta, zselatin, brit gyógyszerkönyvi minőségű szirupalapanyagok, metilcellulóz, polioxietilén-szorbitán-monolaurát, etil-laktát, metil- és propil-hidroxibenzoát, szorbitán-trioleát, szorbitán-szeszkvioleát, oleilalkohol, továbbá propellánsok, így triklór-monofluor-metán, diklór-difluor-metán és diklór-tetrafluor-etán. Tabletták előállítása esetén az alapkeverékhez a keverék összetapadásának és beragadásának megakadályozása érdekében lubrikánsokat, például alumínium-, magnézium- vagy kalcium-sztearátot, talkumot vagy ásványolajat is keverhetünk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
