176817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-bróm-alfa-ergokriptin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 176817 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1977. XI. 29. (LE—820) C 07 D 519/02 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Elsőbbsége: Jugoszlávia: 1976. XII. 23. [P 3134/76] Közzététel napja: 1980. XI. 28. C 07 B 9/00 HIVATAL Megjelent: 1981. XII. 31. Feltalálók : Rucman Rudolf vegyész, Hladnik Janja vegyész, Vodnik Milena vegyésztechnikus, Ljubljana, Jugoszlávia Szabadalmas : SANDOZ AG, Bázel, Svájc Eljárás 2-bróm-a-ergokriptin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás 2-bróm-a-ergokriptin előállítására. A 2-bróm-a-ergokriptin ismert vegyület, amely gátolja a prolaktin hormon és a növekedési hormon kiválasztását, és a gyógyászatban az amenorrhoea-galactorrhoea kezelésére alkalmazzák [Del Pozo és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab., 38, 910 (1974)], továbbá az akromegália gyógyítására használják [A. Liuzzi és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab., 38, 910 (1974)]. Mint prolaktin-inhibitor, előnyösen befolyásolja azokat a ráktípusokat, elsősorban az emlőrákot, amelyekben szerepet játszik a prolaktin aktiválása és reaktiválása [R. W. Turkington, L. E. Underwood és J. J. Van Wyk, N. Engl. J. Med., 285, 707 (1971)]. Stimulálja a központi idegrendszer dopamin-receptorait, és hatékonya Parkinson-kór kezelésénél [D. B. Caine és munkatársai, Brit. Med., 4, 442 (1974)]. Az ergot-alkaloidok 2-bróm-származékainak előállítására szolgáló első eljárást F. Troxler és A. Hofman írta le [Helv. Chim. Acta, 40, 2160 (1957). Az 507 249 számú svájci szabadalmi leírás eljárása szerint az ergokriptínt dioxán jelenlétében brómozzák, és brómozószerként N-bróm-szukcinimidet, N-bróm-kaprolaktámot, N-bróm-ftálimidet és elemi brómot használnak. Jóllehet a brómozószert nagy feleslegben alkalmazzák, a reakció nem szelektív és nem is kvantitatív. A kiindulási anyag jelentős része elbomlik, és sötét színű, részben gyantás termékek képződnek, amelyek azonosítása nem járt eredménnyel. Emellett a kiindulási anyag egy része változatlan formában marad vissza. 2 A találmány célja enyhébb és szelektívebb brómozószer alkalmazása gyökiniciátor jelenlétében. Tekintettel arra, hogy a brómozási reakció gyökös mechanizmus szerint játszódik le, a reakció lefolyását elősegítik olyan vegyületek, amelyek szabad gyökök képzésére képesek. A találmány szerint úgy állítjuk elő a 2-bróm-a-ergokriptint, hogy a-ergokriptint közömbös atmoszférában pirrolidon-hidrotribromiddal vagy N-bróm-szacharinnal brómozunk, gyűrűs éter, mint oldószer, és gyökiniciátor jelenlétében. A brómozást szobahőmérsékleten vagy valamivel magasabb hőmérsékleten végezzük. Gyűrűs éterként például tctrahidrofuránt, tetrahidropiránt vagy dioxánt használhatunk. Előnyös gyűrűs éter a találmány szerinti eljáráshoz a dioxán. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy ha a reakciót acetonitrilben vagy kloroformban hajtjuk végre, a szelektivitása csökken. Gyökiniciátorként 2,2’-azo-bisz(2-metil-propionitril)-t használunk [G. Bianchi és P. Grunanger, Tetrahedron Letters, 21, 817 (1965)]. A brómozási reakció szobahőmérsékleten 48 óra alatt játszódik le, míg 50 °C-on 20—30 perc keverés elegendő. 50 cC-nál lényegesen magasabb hőmérsékletek alkalmazása nem előnyös. A közömbös atmoszféra biztosításához bármilyen közömbös gáz, például nitrogéngáz, használható. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a-ergokriptin gyűrűs éterrel készített oldatához, keverés közben, közömbös atmoszférában hozzáadjuk a brómozószert és a gyökiniciátort. A reakció során mellék -5 10 15 20 25 30 176817
