176817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-bróm-alfa-ergokriptin előállítására
3 176817 4 termékek csak igen csekély mértékben képződnek, a melléktermék-képződés gyakorlatilag elhanyagolható az ismert eljárásoknál alkalmazott brómozószereknél fennálló helyzethez képest. A találmány szerinti eljárás során 1 mól a-ergokrip- 5 tinre vonatkoztatva 1—1,2 mól brómozószert használunk. Valamennyi kiindulási vegyidet az irodalomból ismert és könnyen beszerezhető. A brómozási reakcióban képződött 2-bróm-a-ergo- 10 kriptint célszerűen oszlop-kromatográfiával különítjük el a reakcióelegytől. A kromatográfiához mikropórusü üveghordozóval töltött oszlopot használunk. A hordozó például CPG—65 típusú üveg lehet, amely 200—400-as szitafinomságú, és a pórusok átmérője körülbelül 69 Â 15 (gyártó cég: Electro Nucleonics, Fairfield, New Jersey, Egyesült Államok). Eluálószerként kloroformot használunk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot diizopropiléterből átkrislályosítjuk, és ilyen módon tiszta 2-bróm-oc-ergokriptint kapunk. 20 A 2-bróm-a-ergokriptin kevésbé poláros vegyület, mint az a-ergokriptin. Merck 60 típusú szilikagél vékony rétegen, az előhívásnál mozgó fázisként kloroform és metanol 100: 5 térfogatarányú elegyét alkalmazva, a 2-bróm-a-ergokriptin Rf-értéke 0,55, míg az a-ergokrip- 25 tiné 0,40. A tiszta 2-bróm-a-ergokriptin 215—217 °C-on olvad (bomlás közben), és a fajlagos forgatása, [a]o= —190— ( — 192)° (c = 1 ; metilénklorid). A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segít- 30 ségével részletesen ismertetjük. 1. példa 35 2,3 g (0,004 mól) a-ergokriptint 100 ml tiszta dioxánban oldunk, 50 °C-on, nitrogén atmoszférában. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 2 g (0,00403 mól) pirrolidon-hidrotribromid és 0,12 g (0,0007 mól) 2,2’-azo-bisz(2-metil-propionitril) 90 ml dioxánnal készített 40 oldatát. 30 perc elteltével a reakciót megszakítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A száraz maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, és 3-szor 80 ml 1%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal 45 extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az eredeti térfogata egyhetedére pároljuk be. A kapott koncentrátumot 5 cm átmérőjű, 230 ml mikropórusú CPG—75 típusú, kloroformmal megnedvesített üveggel töltött oszlopra visszük fel. Kloroformmal eluáljuk, és a 2-bróm-a-ergokriptint tartalmazó frakciókat egyesítés után vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. 2,05 g (78,2%) 2-bróm-a-ergokriptint kapunk, op. 215—217 °C, [a]p = -190° (c 1 ; metilénklorid). 2. példa 2,07 g (0,00359 mól) a-ergokriptint 100 ml tiszta tetrahidrofuránban oldunk nitrogén atmoszférában. Keverés közben hozzáadjuk 2 g (0,00403 mól) pirrolidon-hidrotribromid és 0,12 g (0,0007 mól) 2,2’-azo-bisz(2-metil-propionitril) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 napig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A száraz maradékot az 1. példában megadott módon különítjük el és tisztítjuk. 2,05 g (87,2%) 2-bróm-a-ergokriptint kapunk, op. 216—218 °C, [a]o = —190° (c=l; metilénklorid). 3. példa 2,3 g (0,004 mól) a-ergokriptint 100 ml tiszta tetrahidrofuránban oldunk nitrogén atmoszférában. Keverés közben hozzáadjuk 1,08 g (0,00412 mól) N-bróm-szacharin és 0,13 g (0,00078 mól) 2,2’-azo-bisz(2-metil-propionitril) 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 napig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A száraz maradékot az 1. példában ismertetett módon különítjük el és tisztítjuk. 2,1 g (80,1%) 2-bróm-a-ergokriptint kapunk, op. 215—218 °C, [a]o = —192° (c= 1 ; metilénklorid). Szabadalmi igénypont Eljárás 2-bróm-a-ergokriptin előállítására az a-ergokriptin gyűrűs éter oldószerben végzett brómozásával, azzal jellemezve, hogy a brómozást inert atmoszférában, szobahőmérséklet és 55 °C közötti hőmérsékleten végezzük pirrolidinon-hidrotribromiddal vagy N-bróm- 2-szulfo-benzoesav-imiddel katalikus mennyiségű 2,2’-azo-bisz-(2-metil-propionitril) jelenlétében, majd a 2- -bróm-a-ergokriptint ismert módon, előnyösen oszlopkromatográfiával, elkülönítjük a reakcióelegyből. A kiadásért felel: a Közgazdasási és Jogi Könyvkiadó igazgatója 81.1427.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 2
