176813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-acil-2-hidroxi-1,3-dinamo-propán-származékok előállítására
5 176813 6 logénatomot jelent), előnyösen etilénklórhidrin-csoportot, vagy —CH—CH2 csoportot képvisel — oldószeres \/ O közegben, 20 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti, azonban 150 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten (V) általános képletű anilin-származékokkal reagál tatjuk — ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Ezt az eljárásváltozatot a továbbiakban b) eljárásváltozatnak nevezzük. A reakció során oldószerként például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt, xilolt, szulfolánt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsavtriamidot vagy jégecetet használhatunk fel. Amennyiben reagensként Z helyén —CH(OH)— —CH2—-Hal általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket használunk fel, az oldószer szerepét az (V) általános képletű anilin-vegyület fölöslege is betöltheti. Ekkor a reakciót például 80— 150C°-on hajthatjuk végre. Egy előnyös módszer szerint a reakciót 15 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten, savmegkötőszer, például káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre. A Z helyén etilénepoxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket például a felhasznált oldószer forráspontján reagáltatjuk az (V) általános képletű anilin-vegyületekkel. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében is végrehajthatjuk; így például a reakciót jégecetben végezhetjük. A Z helyén —CH(OH)—CH2—Hal általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű reagenseket például 2-fenil-5-klórmetil-oxazolidin és a megfelelő Rj csoportot tartalmazó alifás vagy cikloalifás savklorid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót önmagában ismert módon hajthatjuk végre [lásd például H. E. Carter és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 75, 2503 (1955), M. Bergmann és munkatársai: Chem. Ber. 54, 1645 (1921)]. A Z helyén epoxietil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű reagenseket például a Houben—Weyl: Methoden der organischen Chemie 6/3 (1965) 374. és következő oldalain ismertetett módszerrel állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő (IV) általános képletű 1,2-halogénhidrineket erős bázis (így porított nátrium- vagy káliumhidroxid) és egy közömbös oldószer (például éter, dioxán, tetrahídrofurán, benzol vagy toluol) jelenlétében szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten tartjuk. A képződött (IV) általános képletű epoxidokat előzetes elkülönítés nélkül is felhasználhatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállításához. Amennyiben a fenti eljárás során R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, e vegyületeket utólagos alkilezéssel a megfelelő N-alkil-származékokká alakíthatjuk. A reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre. A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva ismert módon savaddíciós sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból ismert módon felszabadíthatjuk a bázist. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek és sóik értékes gyógyászati" aktivitással rendelkeznek. E vegyületek különösen erős fekélygátló hatást fejtenek ki. Ismert, hogy a fekélybetegségek körfolyamata rendkívül összetett jellegű. A jelenleg alkalmazott hatóanyagok csupán e sokoldalú folyamat egyes részjelenségeinek befolyásolására alkalmasak, így csak korlátozott eredményekhez vezetnek [lásd Blum: Schweiz. Med. Wochenschrift 106, 1457 (1976)]. Demling megállapításai szerint (lásd Demling: Kiin. Gastroenterologie 1, 202 (1973)] a gyomor- és bélfekélyek kialakulásakor megbomlik a nyálkahártyára ható agresszív és védekező tényezők egyensúlya. A fekélybetegségek eredményes kezelése ennek megfelelően csak az egyensúly helyreállításától várható. A gyógyászatban eddig alkalmazott kezelésmódok az agresszív tényezők (így pepszin, sósav) hatásának viszszaszorítására irányultak. Az antikolinerg hatóanyagok (például atropin) csekély dózisban is jelentkező mellékhatásaik miatt a fekélybetegségek kezelésére nem alkalmasak. A savmegkötő szerek fekélygyógyító hatást nem fejtenek ki ; e vegyületek gyógyászati értéke kizárólag a fájdalomokozó komponensek semlegesítésében áll, amelyek — a legújabb kutatások eredményei szerint — elsősorban a nyombélfekély esetén jelentkeznek (lásd Blum idézett közleményét). A glicirretinsav-származékok rendelkeznek ugyan fekélygyógyító aktivitással, e vegyületek alkalmazását azonban jelentős mértékben gátolják a fellépő mellékhatások (káliumveszteséggel és nátrium- és vízretencióval járó aldoszteron-szerű aktivitás). A pszichofarmakonok semmiféle fekélygyógyító hatással nem rendelkeznek, és központi idegrendszeri hatásaik (nyugtató és a motilitást befolyásoló hatás) miatt az ambuláns kezelésben mellőzendők. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek ezzel szemben igen erős közvetlen fekélygyógyító hatással rendelkeznek, anélkül, hogy a gyomorszekréciót befolyásolnák. A vegyületek terápiás spektruma igen kedvező. Ezek a vegyületek igen jól alkalmazhatók a fekélybetegség miatt megzavart nyálkahártya-egyensúlyok helyreállítására. Az (I) általános képletű vegyületekkel végzett farmakológiái vizsgálatokat és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. 1. Akut toxicitás vizsgálata A vegyületek akut toxicitását egereken vizsgáltuk. A hatóanyagokat egyetlen orális dózisban adtuk be éheztetett fehér NMRI egereknek, és az állatokat 7 napig tartottuk megfigyelés alatt. Az LDJ0-értékeket probit-analízissel határoztuk meg [lásd Cavalli—Sforza: Grundbegriffe der Biometrie 153. és következő oldalak (Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1964)]. 2. Indometacinnal kiváltott fekélyre gyakorolt hatás vizsgálata patkányon A vizsgálatokat ü. Jahn és R. W. Adrian módosított módszerével végeztük [Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 19, 36 (1969)]. Minden egyes kísérletbe legalább 6 hím patkányból (testsúly: 170—220 g) álló állatcsoportot vontunk be. A hatóanyagot szuszpenzió formájában, 0,5 ml szuszpenzió/100 g testsúly dózisban, orális úton adtuk be az állatoknak. A kontroli-csoportba tartozó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
