176813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-acil-2-hidroxi-1,3-dinamo-propán-származékok előállítására
7 176813 8 állatoknak csak szuszpenziós közeget adtunk be. 1 órával a hatóanyag beadása után az állatoknak 20 mg/kg indometacint (fekélykeltő anyag) adtunk be orális úton, 0,5 ml szuszpenzió/100 g testsúly dózisban. 24 órával az indometacin beadása után az állatokat leöltük. Az eredményeket O. Münchow módosított módszerével [Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 4, 341—344 (1954)] értékeltük. Az értékelés során meghatároztuk a fekélyszám átlagértékét és a standard eltéréseket, majd a kontrollokon észlelt eredményekhez viszonyítva kiszámítottuk az új vegyületek és az összehasonlító anyagok százalékos védőhatását. 3. Narkotizált patkányok gyomorszekréciójára gyakorolt hatás vizsgálata (pH-mérés) A gyomorszekrécióra gyakorolt hatást M. N. Ghosh és H. O. Schild módosított módszerével [Brit. J. Pharmacol. 13, 54 (1958)] vizsgáltuk. A kísérleteket uretánnal altatott, 200—230 g testsúlyú hím patkányokon végeztük. A patkányok gyomrát szív- és pylorus-katéteren keresztül 1 ml/perc sebességgel vezetett l/4000nnátriumhidroxid-oldattal perfundáltuk. Az állatok gyomrát a pylorus-katéteren keresztül elhagyó perfúziós folyadék pH-ját mérőcellában mértük, és a pH-értékeket folyamatosan regisztráltuk. A kontroli-érték meghatározása céljából 20 perces előkezelési idő után az állatoknak intraperitoneális úton 10 mg/kg acetilkolint adtunk be. A kontroli-értéket 100- nak tekintettük. Amikor a perfúziós folyadék pH-ja ismét elérte a kiindulási értéket, az állatoknak intraduodenális úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, és a mérést folytattuk. Az eredményeket a Simpson-szabály figyelembevételével felvett felületi integrálok segítségével értékeltük. A szekréciógátló hatást a hatóanyag beadása előtt és után meghatározott felületi integrálok különbsége jellemzi. A felsorolt farmakológiai kísérletek eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. A kísérleteket a következő hatóanyagok felhasználásával végeztük : 1 11 1. N|-acetil-N2-metil-N2-(4-klór-feni])-2-hidroxi-l,3- -diamino-propán 2. N i-hexanoil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 3. N ,-hexadekanoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 4. Nj-ciklopropil-karbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hídroxi-l,3-diamino-propán 5. N|-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 6. N,-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 7. Ni-ciklohexilkarbonil-N2-propil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 8. N,-fenilacetil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 9. N 1-cinnamoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 10. N,-(3,4-dimetoxi-cinnamoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 11. N j -pikolinoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 12. Nrfuroil-N2-metil-N2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 13. N,-furoil-N2-metoxietil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 14. N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 15. N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 16. Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 17. N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-propil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 18. Nr(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4-dik]ór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 19. Nrfuroil-N2-metil-N2-(4-izopropil-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán A) atropinszulfát (összehasonlító anyag) B) sucus liquiritiae (összehasonlító anyag) Az 1. táblázat adataiból egyértelműen megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek kiváló fekélygyógyító hatást fejtenek ki, anélkül azonban, hogy befolyásolnák a gyomorszekréciót. 1. táblázat Hatóanyag jele LD50 p. O. mg/kg Indometacin-fekély Gyomorszekréció-sátl á s Dózis p. 0. mg/kg %-OS gátlás Dózis p. 0. mg/kg °'-OS gátlás í. 2260 150 33 300 0 2. 4320 150 44 300 0 3. >6810 150 40 300 0 4. >1470 147 36 300 0 5. 3200 150 47 300 0 6. >1470 150 40 300 0 7. >1470 150 34 300 0 8. 3860 75 26 300 0 9. >6810 68 32 300 0 10. >6810 75 32 300 0 11. 3300 68 71 300 0 12. >1470 75 29 300 0 13. >1470 75 35 300 0 14. >6700 75 33 300 0 15. >6810 75 32 300 0 16. >6810 75 38 300 0 17. >6810 75 34 300 0 18. >1470 75 33 300 0 19. >1470 75 31 300 0 A) 721 12 26 0,5 i.p.* 100 B) >10000 150 13 300 0 Megjegyzés az 1. táblázathoz: * Az atropin már kis dózisban is igen nagy mértékben gátolja a gyomorszekréciót, ebben a dózisban azonban a gyomorfekélyre nem fejt ki megfelelő hatást. Nagyobb atropin-dózisok — az ismert mellékhatások fellépése miatt — nem vizsgálhatók. Az (I) általános képletű új vegyületeket és savaddíciós sóikat önmagában ismert módon gyógyászati készítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, kapszulákká vagy drazsékká alakíthatjuk. Felnőttek orális kezelése esetén a hatóanyagokat általában napi 150—450 mg-os dózisban, 50—150 mg-os egységdózisok formájában adjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
