176813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-acil-2-hidroxi-1,3-dinamo-propán-származékok előállítására
3 176813 4 vagy elágazó láncú alkil-csoport vagy metoxietil-csoport, és R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-csoportot vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a) ha Rj 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-trifluormetil-fenilvagy 2-furil-csoportot, R3 hidrogénatomot és R4 a 4-es helyzethez kapcsolódó klóratomot jelent, R2 csak metil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet, b) ha Rj 3,4-dimetoxi-fenil-csoportot jelent és R3 és R4 együtt 3,4-dimetoxi-csoportot képez, R2 csak metií-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet, ej ha Rj 2-fluor-fenil-csoportot, R3 hidrogénatomot és R4 a 4-es helyzethez kapcsolódó klóratomot jelent, R2 csak metil- vagy etil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet, és d) ha Rj 2-fluor-fenil-csoportot és R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, R2 csak metil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet. Az Rj helyén álló egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportok közül példaként a következőket említjük meg: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, 2-butil-, 2-metil-propil-, terc-butil-, pentil-, 2-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 3-pentil-, 1,1-dimetil-propil-, neopentil-, hexil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 1,1-dimetil-butil-, heptil-, 2-heptil-, 3-heptil-, 4-heptil-, oktil-, 3,4,4- -trimetil-pentil-, l-metil-1-etil-pentil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil-, és eikozil-csoport. Különösen előnyösek a 4—8 szénatomot tartalmazó alkil-csoportok. Az alkenil-csoportok például a következő csoportok lehetnek: vinil-, l-propen-1-il-, allil-, 3-buten-l-il-, 2,2- -dimetil-vinil-, 1,2-dimetil-vinil-, l-penten-1-il-, 1-hexen—1—il-, 4-hexen-l-il-, 1-hepten-l-il-, 5-hepten-l-il-csoport. Különösen előnyösek az 5 szénatomot tartalmazó alkenil-csoportok, amelyek adott esetben két kettős kötést is tartalmazhatnak (ilyen például az 1,3-pentadien-l-il-csoport). R, cikloalkil-csoportként (amely adott esetben metilén-csoporton keresztül kapcsolódhat a karboxamido-csoporthoz) például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoportot jelenthet. E cikloalkil-, illetve cikloalkilmetilén-csoportok adott esetben egy metil-szubsztituenst hordozhatnak. A metil-szubsztituenst hordozó csoportok közül példaként az 1-metil-ciklopentil-, 1-metil-ciklohexil- és 1-metil-cikloheptil-csoportot említjük meg. Az egy telítetlen kötést tartalmazó cikloalkenil-, illetve cikloalkenilmetilén-csoportok például a következők lehetnek: 1-ciklopenten—1 —il—, (l-ciklopenten-l-il)-metilén-, (2-ciklopenten-l-il)-metílén-, l-ciklohexen-1-ü-, 3-cikIohexen-l-il-, (1-ciklohexen-l-il)-metilén-, (3-ciklohexen-l-il)-metilén- és 4- -ciklohepten-1 -il-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben R2 előnyösen hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent, R2 azonban etil-, propil-, izopropil- vagy metoxietil-csoportot is képviselhet. R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő lehet. E szubsztituensek hidrogénatomot, halogénatomot (előnyösen fluoratomot vagy klóratomot), alkil-csoportot (előnyösen metil-csoportot) vagy alkoxi-csoportot (előnyösen metoxi-csoportot) jelentenek. R3 és R4 a felsorolt atomokon, illetve csoportokon kívül brómatomot, jódatomot, etil-csoportot, propil-csoportot, izopropil-csoportot, etoxi-csoportot, propoxi-csoportot vagy izopropoxi-csoportot is jelenthet. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a benzol-gyűrűhöz egyetlen szubsztituensként fluoratom vagy klóratom kapcsolódik a 4-es helyzetben. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint a következő módszerekkel állíthatjuk elő: Az egyik módszer szerint — amelyet a továbbiakban a) élj árás változatnak nevezünk — az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) általános képletű 2-hidroxi-l,3-diamino-propán-származékokat — ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti — közömbös oldószerben, — 10 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, atmoszferikus vagy megnövelt nyomáson (III) általános képletű karbonsav-származékokkal reagáltatjuk — ahol Rj jelentése a fenti, míg X halogénatomot, rövidszénláncú alkoxi-csoportot vagy —O— —CO—Y általános képletű csoportot jelent, és ez utóbbiban Y Rj csoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot képvisel. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, például káliumkarbonát- nátriumkarbonát, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, • trietilamin vagy piridin jelenlétében hatják végre. Amennyiben a tercier aminokat fölöslegben aS»lr mázzuk, azok az oldószer szerepét is betölthetik. Közömbös oldószerként például metilénkloridot, kloroformot, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt vagy klórbenzolt használhatunk fel. Amennyiben reagensként X helyén rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket használunk fel, a reakciót előnyösen zárt edényben hajtjuk végre. Ebben az esetben az oldószer szerepét a reagensként felhasznált észter fölöslege is betöltheti. A reakciót katalitikus hatású fémalkoholát (például alumínium-izopropilát) beadagolásával gyorsíthatjuk. A fenti eljárással kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben utólagos alkilezéssel önmagában ismert módon a megfelelő N-alkil-származékokká alakíthatjuk. A reakciót például az irodalomból ismert reduktív karbonil-aminálási módszerekkel, például Leuckart—Wallach vagy Eschweiler—Clarke reakcióval (lásd H. Krauch és W. Kunz: Reaktionen der Organischen Chemie (1976), 126. és 131. oldal] vagy dialkilszulfátos alkilezéssel [lásd Houben—Weyl: Methoden der organischen Chemie XI/1 (1957), 207. és következő oldalak] hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket M. Chadwick és munkatársai módszerével [J. Med. Chem. 9, 874 (1966)] állíthatjuk elő. A kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Savként például malonsavat, borostyánkősavat, fumársavat, malinsavat, ciklohexilaminoszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat. kénsavat, sósavat, hidrogénbromidot vagy ortofoszforsavat használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — ahol Rt jelentése a fenti és Zr—CH(OH)—CH2—Hal csoportot (amelyben Hal ä ha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
