176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
19 176807 20 3,34 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidroklorid és 2,22 g trietilamin 30 ml etanollal készített oldatához 1,61 g l-metoxikarbonil-2-metil-izotiokarbamidot adunk, és a kapott oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot kevés etanolban felvesszük, és az elegyet szűrjük. A kapott etanolos oldatot acetonos maleinsav-oldathoz adjuk, az elegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A terméket etanolból kétszer átkristályosítjuk. 173—175 C°-on olvadó 2-guanidino-4- -[2-(2-metoxikarbonil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol-di(hidrogénmaleát)ot kapunk. 24. példa 25. példa 0,42 g 2-guanidino-4-[2-(3-metil-tioureido)-etil-tiometilj-tiazol-hidrogénmaleát 15 ml etanollal készített oldatához 0,175 g metiljodidot adunk. Az átlátszó oldatot 1,5 órán át gőzfürdőn visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson 5 ml végtérfogatra bepároljuk. A kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 2-Guanidino-4-[2-(2,3- -dimetil-izotioureido)-etil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleát-hidrojodidot kapunk 76%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6, tetrametilszilán belső standarddal szemben): 8=8,2 (4H, széles s), 7,1 (1H, s), 6,1 (2H, s), 3,8 (2H, s), 3,5 (2H, t), 2,9 (3H, s), 2,7 (2H, t), 2,6 (3H, s) ppm. Elemzés a C14H23lN604S3 képlet alapján: számított:C:29,94%, H:4,09%,N: 14,97%,S: 17,li% talált: C:30,2%, H:4,l%, N: 14.8%, S: 17,2%. 0,8 g 2-guanidino-4-[2-(2,3-dimetil-izotioureido)-etil-tiometilj-tíazol-hidrogénmaleát-hidrojodid 10 ml vízzel készített oldatához 0,3 g káliumkarbonát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet 4 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 16 órán át állni hagyjuk, majd a kivált barna, gumiszerű csapadékról leöntjük a vizes fázist. A gumiszerű maradékot etanolban felvesszük, az oldatot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot hidrogénmaleát-sóvá alakítjuk. A sót etanolból átkristályosítjuk. 167—170 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[2-(3-metil-ureido)-etil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleát-hemihidrátot kapunk 37%-os hozammal. 26. példa 0,4 g 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-tiazol-hidroklorid-hidrobromid 25 ml etanollal készített elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten 0,3 ml trietilamint, majd 0,18 g cianoimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 30 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk, és 16 órán át állni hagyjuk. Az elegyhez kevés csontszenet adunk, néhány percig keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 80 : 20 : 0,5 térfogatarányú kloroform—metanol—ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880)-el6gyet használunk. A kapott 0,25 g tisztított terméket acetonitrilből átkristályositjuk. 165— 167,5 C°-on olvadó 2-guánidino-4-[4-(2-ciano-3-metil-guanidino)-butil]-tiazolt kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-guanidino-4-[4- -amino-butilj-tiazol-hidroklorid-hidrobromidot a következőképpen állítjuk elő: 4,5 g N-(6-bróm-5-oxo~hexil)-ftálimid, 1,65 g amidino-tiokarbamid és 300 ml etanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, és a kivált 4,3 g 2-guanidino-4-(4-ftálimido-butil)-tiazol-hidrobromidot (op.: 218—221 C°) leszűrjük. 3,43 g 2-guanidino-4-(4-ftálimido-butil)-tiazol-hidrobromid, 1,68 g káliumhidroxid és 50 ml víz elegyét 15 percig 100 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 2 n vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk, és további 1 órán át 100 C°-on tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, etilacetáttal háromszor mossuk, majd a vizes fázist szárazra pároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és az elegyet szárazra pároljuk. A kapott gumiszerű, szilárd anyagot metanolban oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 2-Guanidino-4-(4-amino-butil)-tiazol-hidrobromid-hidrokloridöt kapunk. Ha a kapott sót 1: 1 térfogatarányű metanol—víZ-elegyben hidroxil-formájú Amberlite IRA—400 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át, 1,2 g szabad bázisHoZ jtltuMk: 27. példa 0,213 g 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-tiazol, 0,076 g metil-izotiöcianát és 5 ml etanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 0,2 g 2-guanidino-4-[4-(3-metil-tioureidö)-butil]-tiazolt kapunk; op.: 189—192 C°. 28. példa 0,65 g 2-(3-metil-guanidino)-4-(4-ftálimido-butil)-tiazol-hidrobromid 50 ml 3 : 1 térfogatarányú etanol—vízeleggyel készített oldatát nátriumhidroxíddal 12-nél nagyobb pH-értékre lúgositjuk, és az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet tömény sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és további 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, A kapott oldatot híg vizes nátriumhidroxid-oldattáí erősen meglúgosítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml vízben oldjuk, és az oldatot 2x40 ml etilácétáttul extraháljuk. Azetilacetátos extraktumokát egyesítjük, szárazra pároljuk, thajd a kapott 0,27 g súlyú maradékot 10 ml etánófban oldjuk, és az oldathoz 0,18 g cianoimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. 2-(3-Metil-guanidino)-4-[4-(3-ciano-2-metil-izotioureido)-butil]-tiazol etanolos oldatát kapjuk, amit a 29. példa szerint reagáltatunk tovább. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3-metil-guanidino)-4-(4-ftálimido-butil)-tiazol-hidrobromidot a következőképpen állítjuk elő: 0,4 g (N-metíl-amidino)-tiokarbamid 20 ml forró etanollal készített oldatához 1,5 g N-(6-bróm-5-oxo-hexilj-ftálimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közbéh forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, és a kivált szilárd anyagot leszűijük és szárítjuk. 210-— 212 C°-ort olvadó 2K3-metil-guanidino)-4-(4-ftáUmidö-butil)-tiazol-hidrobromidOt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
