176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
21 176807 22 0,38 g 2-(3-metil-guanidino)-4-[4-(3-ciano-2-metil-izotioureido)-butil]-tiazol 10 ml etanollal készített oldatához 40 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 119— 122 C°-on olvadó 2-(3-metil-guanidino)-4-[4-(2-ciano-3-metil-guanidino)-butil]-tiazolt kapunk. 29. példa 30. példa 0,8 g 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-tiazol 10 ml etanollal készített oldatához 0,6 g cianoimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk, és az elegyet éjszakán át keverjük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. 178—180 C°-on olvadó 2-guanidino-4- -[4-(2-metil-3-ciano-izotioureido)-butil]-tiazolt kapunk. 31. példa 0,2 g 2-guanidino-4-[4-(2-metil-3-ciano-izotioureido)-butilj-tiazol 10 ml metanollal készített oldatához 50 súly%-os ásványolajos diszperzió formájában 0,005 g nátriumhidridet adunk, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. 4 óra elteltével az elegyet csontszénnel kezeljük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz fölöslegben vett maleinsav acetonos oldatát adjuk. A kivált sót leszűrjük és szárítjuk. 174—176 C°-on olvadó 2-guanidino-4-{4»(2-metil-3-ciano-izoureido)-butil]-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk. 32. példa 0,43 g 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-tiazol, 0,33 g l,l-di(metiltio)-2-nitro-etilén és 15 ml acetonitril elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz 200 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk. Az elegyet 5 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 225 C°-on bomlás közben olvadó l-[4- -(2-guanidino-tiazol-4-il)-butiI-amino]-I-metilamino-2- •nitro-etilént kapunk. 33. példa 0,43 g 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-tiazol, 0,3 g l,l-diciano-2-metilamino-2-metiltio-etilén és 10 ml acetonitril elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 80:20 : 0,5 térfogatarány kloroform—metanol—ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880)-élegyet használunk. l-[4-(2-Guanidino-tia-zoI-4-iI)-butiUaj&ino}-l-inetilamino-2,2-diciano-etilént kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6, tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítva): 8= 1,6 (4H, széles multiplen), 2,5 (DMSO zavarja), 2,8 (3H, dublett), 2,2 (víz zavarja), 6,25 (1H, szingulett), 6,8 (4H, széles szingulett), 7,2 (2H, széles multiplett) ppm. 34. példa 0,15 g 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-imidazol, 0,1 g metil-izotiocianát és 10 ml etanol elegyét éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 80: 20: 0,3 térfogatarányú kloroform— metanol—ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880)-elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciók bepárlásakor kapott, gumiszerű anyagot petroléterrel (forráspont-tartomány: 40—60 C°) eldörzsöljük. 179—184 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[4-(3-metil-tioureido)-butil]-imidazolt kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-guanidino-4-(4- -amino-butil)-imidazolt a következőképpen állítjuk elő: 1,01 g biguanid 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készített elegyéhez keverés közben 1,5 g N-(5-oxo-6- -bróm-hexil)-ftálimidet adunk. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd 5 ml ecetsavát adunk hozzá, és szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, és az oldatot 5 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük és bepároljuk, és a kapott barna, habszerű maradékot tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 80:20:0,5 térfogatarányú kloroform—metanol—ammóniumhidroxid (sűrűség: ,0880)-elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciók egyesítése és bepárlása után barna, habszerű termékként 0,3 g 2-guanidino-4-(4-ftálimido-butil)-imidazolt kapunk. 0,25 g 2-guanidino-4-(4-ftálimido-butil)-imidazol 20 ml 1: 1 térfogatarányú vizes etanollal készített oldatát nátriumhidroxiddal pH=12 értékre lúgosítjuk, majd az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor az elegyet tömény sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, további 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyet nátriumhidroxid-oldattal pH=12 értékre lúgosítjuk, és az így kapott elegyet szárazra pároljuk. A kapott nyers 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-imidazolt további tisztítás nélkül használjuk fel a szintézisben. 35. példa 1,0 g 2-guanidino-4-(6-amino-hexil)-tiazol (a dihidrokloridból felszabadított bázis), 0,45 g metil-izotiocianát és 10 ml etanol elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, és a terméket 2,5 órán át forrásban levő toluol fölött szárítjuk. 162—164 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[6-(3-metil-tioureido)-hexil]-tiazolt kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-guanidino-4-(6- -amino-hexil)-tiazol-dihidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 5,3 g ftálsavanhidrid és 5,8 g 7-amino-heptánkarbonsav elegyét 40 percig 185—190 C°-on tartjuk, majd lehűtjük. A kapott, részben megszilárdult anyagot etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
