176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
17 176807 18 -butil)-guanidino]-4-[2-(3-metil-tioureido)-etiI-tiometilj-tiazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-db; tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítva): 8=0,6—1,5 (7H, multiplett), 2,5 (2H, multiplett), 2,75 (3H, triplett), 3—3,5 (4H, multiplett), 3,55 (2H, szingulett), 6,45 (1H, szingulett), 6,7—7,6 (széles multiplett) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált 2-[3-(n-butil)-guanidino]-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 4,04 g N-(n-butil-amidino)-tiokarbamid 25 ml acetonnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 3,02 g 1,3-diklór-aceton 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A kapott átlátszó, halványsárga oldatot 3 napig keverjük, majd jéggel hűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. 2-[3-(n-butil)-guanidino]-4-klórmetil-tiazol-hidrokloridot kapunk. 0,90 g fémnátrium 50 ml etanollal készített oldatához keverés közben, nitrogén-atmoszférában 1,85 g 2- amino-etán-tiol-hidroklorid 30 ml etanollal készített oldatát adjuk. A kapott elegybe 2,20 g 2-[3-(n-butil)-guanidino]-4-klórmetil-tiazol-hidroklorid50 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 3 órán át keverjük, és eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 5 ml tömény sósavoldat és 15 ml víz elegyét adjuk, és szárazra pároljuk. A kapott gumiszerű maradékot 3 x 20 ml forrásban levő etanollal extraháljuk. A szilárd maradékot eltávolítjuk, az extraktumokat egyesítjük, szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A sűrű, gumiszerű maradékként kapott 2-[3-(n-butil)guanidino]-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidrokloridot további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban. 19. példa 0,614 g 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3Tinetil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol 120 ml vízzel és 20 ml metanollal készített szuszpenziójához 0,440 g nátrium-metaperjodátot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz n-propanolt adunk, és az így kapott szuszpenziót forgó bepárlón szárazra pároljuk. A maradékot etanolban felforraljuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 10 ml metanolban oldjuk, és az oldatot acetonos maleinsav-oldathoz adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és metanollal mossuk. 205—210 C°-on olvadó 2-guanidino-4- -[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-szulfinil-metil]-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk, 88%-os hozammal. 20. példa 1,59 g N-cianoimido-szénsav-dietilészter 15 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 2,58 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol 25 ml etanollal készített oldatát adjuk. A reagens-oldatot 15 perc alatt adagoljuk be, miközben az elegy hőmérsékletét külső hűtés alkalmazásával körülbelül 20 C°-on tartjuk. A kapott oldatot további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük^ majd újabb 0,318 g N-cianoimido-szénsav-dietüésztert adunk hozzá 3 ml etanolban oldva. A kapott oldatot 15percig szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A halványsárga, pépes maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 20 ml, majd 2 x 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.^Kevés etilacetátot tartalmazó 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2-etil-izoureido)-etil-tiometil]-tiazolt kapunk, 90%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDCI3, tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítva): 8=6,5 (5H, igen széles), 6,4 (1H, szingulett), 4—4,5 (az etilacetát elfedi), 3,6 (2H, szingulett), 3,4 (2H, multiplett), 2,7 (2H, multiplett). 2,0 (etilacetát), 1,2—1,5 (az etilacetát elfedi) ppm. 21. példa 0,540 g 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2-etil-izoureido)-etil-tiometilj-tiazol és 3,5 ml 25—30 vegyes ° vos vizes metilamin-oldat elegyét 33 percig nitrogén-atmoszférában 105—110 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott átlátszó oldathoz 2,0 ml vizet adunk; ekkor az elegyből narancsvörös, gumiszerű csapadék válik ki. Az elegyet 30 percig jégfürdőn keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált 0,229 g törtfehér, szilárd anyagot leszűrjük, 2 ml vízzel mossuk, 2 órán át 60 C°-on szárítjuk, végül vizes dimetilformamidból átkristályosítjuk. 159—161 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometilj-tiazolt kapunk, 50%-os hozammal. 22. példa 3,04 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-dihidroklorid 30 ml metanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 2,02 g trietilamint adunk. Ezután az elegyhez 1,14 g N-cianoimido-szénsav-dimetilésztert adunk, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 35 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldatot 25 ml, majd 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,16 g 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2- -metil-izoureido)-etil-tiometil]-tiazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6/CDCl3, tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítva): 8=7,7 (1H, igen széles), 6,7 (4H, széles), 6,4 (1H, szingulett), 3,8 (3H, szingulett), 3,6 (2H, szingulett), 3,4 (a víz elfedi), 2,7 (2H, széles triplett) ppm. 23. példa 1,88 g 2-guanidino-4-[2-(3-ciano-2-metil-izoureido)-etil-tiometilj-tiazol és 6,0 ml 30 vegyes %-os vizes metilamin-oldat elegyét szobahőmérsékleten keverjük. 1 óra 40 perc elteltével az elegyhez 20 ml vizet adunk, és további 15 percig keveijük. A kivált 1,265 g fehér, szilárd anyagot leszűrjük, 3 ml vízzel mossuk, és éjszakán át vákuumban szárítjuk. A terméket vizes dimetilformamidból át kristályosítjuk. 160—161,5 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-:guanidino)-etil-tiometilj-tiazolt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
