176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
29 176807 30 adunk hozzá, és szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml toluolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót szárazra pároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. A kapott maradék 10 ml etanollal készített, 40 C°-os oldatához 0,175 g cianoimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk, és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízzel 5 percig elkeverjük, majd a vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és a maradékot újabb 10 ml vízzel mossuk. A maradékot 5 ml 33 vegyes %-os etanolos metilaminoldatban oldjuk, és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután azelegyet szárazra pároljuk. A maradékot tisztítás céljából preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá (adszorbens: Merck 60 F—254 típusú szilikagél-lemez, eluálószer: 12:1:1 térfogatarányú etilacetát—etanol—ammóniumhidroxid [sűrűség: 0,880]-elegy). A 0,3 Rf-értékű sávot metanollal leoldjuk. 0,08 g 2-guanidino-4-[4-(2-ciano-3-metil-guanidino)-transz-but-l-enil]-tiazolt kapunk. A termék hidrogénmaleátja metanol és acetonitril elegyéből végzett átkristályosítás után 163—165 C°-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagként felhasznált 2-guanidino-4-(4- -ftálimido-transz-but-l-enil)-tiazol-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 8,68 g (3-klór-acetonilidén)-trifenilfoszfin és 5 g 3-ftálimido-propionaldehid 80 ml kloroformmal készített oldatát 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot etanollal eldörzsöljük, és a terméket leszűrjük. 3,4 g N-(6-klór-5-oxo-transz-hex-3-enil)-ftálimidet kapunk; op.: 132—135 C° (etanolos átkristályosítás után). 0,554 g N-(6-klór-5-oxo-transz-hex-3-enil)-ftálimid, 0,236 g amidinotiokarbamid és 30 ml etanol elegyét 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, majd szűrjük. 226 C°-on bomlás közben olvadó 2-guanidino-4-(4-ftálimido-transz-but-l-enil)-tiazol-hidrokloridot kapunk. 47. példa 0,8 g 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-guanidino)-etil-tiometilj-tiazol és 14 ml 5 n vizes sósavoldat elegyét 20 percig gőzfürdőn melegítjük. A vizes sósavoldatot vákuumban lepároljuk, és a sárga, habszerű maradékot Merck 60 F—254 típusú szilikagélből készült preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre visszük fel. A lemezt etilacetát, ammónia (fajsúly: 0,88) és etanol 6:1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, a sárga, habszerű maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot 0,1 g maleinsav acetonnal készített oldatához adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk. 175—177 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[2-(2-karbamoil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk. 48. példa 1,0 g 2-guanidino-4-[2-(3-metil-tioureido)-etil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleát, 0,56 g metiljodid és 10 ml etanol elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet lehűtjük. A kivált fehér, kristályos csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. A kapott S-mctil-izotiuróniumsó 0,50 g-os mintájához 10 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a gumiszerű maradékot 10 ml metanolban oldjuk. A kapott oldatot hidroxil-formájú IRA—400 ioncserélő gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át, és a gyantaoszlopot metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A kapott habszerű maradékot 5 ml izopropanolban oldjuk, és az oldathoz 0,31 g maleinsav 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk. Az átlátszó oldatot kezdeti megzavarodásáig etilacetáttal hígítjuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük. 126— 129 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[2-(2,3-dimetil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol-di(hidrogénmaleát)-ot kapunk. 49. példa 1,0 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-dihidroklorid, 0,67 g dimetil-(metilszulfonil-imido)-ditiokarbonát, 0,85 g trietilamin és 15 ml etanol elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 3 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk, és a kapott elegyet éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a kapott gumiszerű maradékot 10 ml aceton és 10 ml izopropanol elegyében oldjuk. Az oldatot szűrjük, és a szűrlethez 0,90 g maleinsav 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A kapott átlátszó oldatot gőzfürdőn melegítjük, az oldathoz kezdeti zavarosodásig etilacetátot adunk, majd azelegyet hűlni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Fehér, porszerű, 168—170 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[2-(2-metilszulfonil-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-tiazol-hidrogénmaleátot kapunk. 50. példa 0,46 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidroklorid 20 ml acetonitrillel készített oldatához 1 ml trietilamint adunk, majd a kapott sárga oldathoz 0,22 g l,l-di(metiltio)-2-nitro-etilént adunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 30 ml etanollal eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékként kapott l-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-amino}-l-metiltio-2-nitro-etilént 15 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatban oldjuk, és a kapott oldatot 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 4 db Merck 60 F—254 típusú, szilikagélből készített preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre viszszük fel, és kloroform, metanol és ammónia (fajsúly: 0,880) 8 : 2 : 0,5 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Az eluátum bepárlásakor kapott krémszínű szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. 198 C°-on bomlás közben olvadó 1 - {2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-amino}-l-metilamino-2-nitro-etilént kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
