176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
31 176807 32 51. példa 0,25 g l-[2-(2-guanidino~tiazol-4-il)-etil-tiometil-amino]-2-metoxi-ciklobutén-3,4-dion 2 ml dimetilformamiddal készített oldatához 2 ml 33 vegyes %-os etanolos 5 metilamin-oldatot adunk. A reakcióelegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz etanolt adunk, majd a kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. 0,15 g l-[2-(2-guanidino-tiazol-4-il)-etil-tiometil-amino]- 10 -2-metilamino-ciklobutén-3,4-diont kapunk; op.: 207— 210 C°. 52. példa 15 0,30 g 2-guanidino-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazol-hidroklorid és 5 ml metanol elegyéhez 0,276 ml trietilamint adunk. A kapott oldatot 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 0,142 g 1,2-dimetoxi- 20 -ciklobutén-3,4-dion 2 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük ; ezalatt az elegyből fehér, szilárd anyag válik ki. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 0,28 g l-{2- [(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-amino}-2-metoxi- 25 -ciklobutén-3,4-diont kapunk; op.: 186—188 C°. 53. példa 30 105 mg 2-guanidino-4-(3-amino-transz-but-l-enil)-tiazol etanolos oldatához 40 mg metil-izocianátot adunk. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. 2-Guanidino-4-(3-metiltioureido-transz-but-l-enil)-tiazolt kapunk. A termék hidro- 35 génmaleátja etanolos átkristályosítás után 130 C° fölötti hőmérsékleten lassú bomlásnak indul; a bomlás 155 C°on hevessé válilr. A hidrogénmaleát NMR-spektrumának jellemző vonalai (DMSO-d6, tetrametilszilán belső standardra vo- 40 natkoztatva): 8=2,4 (2H, m), 2,83 (3H, d), 3,5 (2H, m), 6,1 (2H, s), 6,4 (2H, széles m), 7,02 (1H, s), 7,4 (2H, széles m), 8,1 (4H, széles s) ppm. 54. példa Nyers 2-guanidino-4-(3-amino-cisz-prop-l-enil)-tiazol 10 ml etanollal készített, 40 C°-os oldatához 0,18 g cianoimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk. A kapott 50 oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. 2-Guanidino-4-[3-(3-ciano-2-metil-izotioureido)-prop-l-cisz-enil]-tiazolt tartalmazó maradékot kapunk. A maradékot 5 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatban oldjuk, a kapott oldatot 4 órán át 55 szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélből készült preparativ vékonyrétegkromatográfiás lemezeken adszorbeáljuk, eluálószerként 12:1:1 térfogatarányú etilacetát : etanol : ammónia (fajsúly : 0,88) elegyet használunk. A 0,3-es Rf-ér- 60 tékű sávot metanollal leoldjuk. 0,09 g 2-guanidíno-4-[3- -(2-ciano-3-metil-guanidino)-cisz-prop-l-enil]-tiazolt kapunk; a termék metanol és acetonitril elegyéből végzett kristályosítás után 224—226 C°-on olvad bomlás közben. 65 A kiindulási anyagként felhasznált nyers 2-guanidino-4-(3-amino-cisz-prop-l-enil)-tiazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 25 g trifenil-foszfin, 20 g 2-guanidino-4-klórmetil-tiazol-hidroklorid és 500 ml etanol elegyét 16 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük és szűrjük. 38,4 g [(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil]-trifenil-foszfónium-klorid-hidrokloridot kapunk ; op. : >-300 C°. 4,56 g [(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil]-trifenil-foszfónium-klorid-hidroklorid, 1,76 g ftálimido-acetaldehid és 10 ml dimetilszulfoxid elegyéhez keverés közben, argonatmoszférában, 30 perc alatt 2,04 g kálium-terc-butoxid 10 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet 10 percig keverjük, majd szűrjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 9: 1 térfogatarányú etilacetát—metanol-elegyet használunk. Az eluátumot vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. A kívánt termékelegyet [2-guanidino-4-(3-ftálimido-transz-prop-l-enil)-tiazol, 2-guanidino-4-(3-ftálimido-cisz-prop-l-enil)-tiazol és trifenil-foszfin-oxid] tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 1,6 g gumiszerű maradékot kapunk. 0,8 g így kapott gumiszerű anyagot 15 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 0,18 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át gőzfürdőn visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 0,2 g N,N,N',N'-tetrametil-guanidint adunk hozzá, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml toluolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót szárazra pároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. 2-Guanidino-4-(3-amino-cisz-prop-l-enil)-tiazolt tartalmazó maradékot kapunk, amit további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk az 54. példában ismertetett eljárásban. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű guanidino-tiazol- és -imidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol a képletben X kénatomot vagy —NH— csoportot jelent, Y jelentése kénatom, vegyértékkötés, metilén-csoport, szulfinil-csoport vagy cisz- vagy transz-vinilén-csoport, m értéke 0 és 4 közötti egész szám, n értéke 1 és 4 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy ha Y kénatomot jelent, m értéke csak 1 és 4 közötti egész szám lehet, míg ha Y szulfinilcsoportot jelent, n értéke csak 2 és 4 közötti egész szám lehet, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 1—5 szénatomos alkanoil-csoport vagy benzoil-csoport, A jelentése 3,4-díoxo-ciklobutén-l,2-diil-csoport vagy >■ T általános képletű csoport (amelyben Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NCN, =nno2, =chno2, =NCONH2, =C(CN)2, =NC02R3, =NS02R3 vagy =NR4 csoport, és az utóbbiakban R3 1—4 szénatomos alkil-csoportot vagy 6—12 szénatomos karbociklusos aril-csopor-16
