176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
23 176807 24 acetátban oldjuk, és az oldatot híg vizes sósavoldattal többször mossuk. A szerves fázist magnáziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, és a maradékot ecetsavból átkristályosítjuk. 112—115 C°-on olvadó 7-ftálimido-heptánkarbonsavat (5 g) kapunk. 5 g 7-ftálimido-heptánkarbonsav és 4,3 g tionilklorid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz toluolt adunk, és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és a bepárlást megismételjük. Olajos maradékként 4,6 g savkloridot kapunk, amely állás közben megszilárdul. A terméket közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben. 3 g diazometán vízmentes éterrel készített, —60 C°-os oldatához 1,6 g trietilamint, majd 4,6 g, a fentiek szerint kapott savklorid vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. A kapott sárga oldatot, amely hamar megzavarosodik, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékleten, vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékból állás közben kivált szilárd anyagot leszűrjük, minimális mennyiségű éterrel mossuk, végül szárítjuk. 3,8 g diazoketon-vegyületet kapunk, op.: 59—61 C°. 3,8 g, a fentiek szerint kapott diazoketon-vegyület 15 ml acetonnal készített oldatába szobahőmérsékleten 48 vegyes %-os vizes hidrogénbromid-oldatot csepegtetünk a gázfejlődés megszűnéséig. Az adagolás közben az elegyet keverjük. Az adagolás után az elegyet további 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 ml vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 4,2 g N-(8-bróm-7-oxo-oktil)-ftálimidet kapunk; op.: 83—86 C°. 1,4 g amidino-tiokarbamid és 75 ml etanol elegyét forrásig melegítjük, és a fel nem oldódott szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet 25 ml végtérfogatra bepároljuk, és az így kapott forró oldatot 4,2 g N-(8-bróm-7-oxo-oktil)-ftálimid 10 ml etanollal készített, forró oldatához adjuk. Az elegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd kis térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, minimális mennyiségű etanollal, majd éterrel mossuk, végül szárítjuk. A kapott 4,2 g 2-guanidino-4-(6-ftálimido-hexil)-tiazol-hidrobromidot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 4,2 g 2-guanidino-4-(6-ftálimido-hexil)-tiazol 30 ml metanollal és 10 ml 10 vegyes %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott elegyet tömény sósa voldattal pH=l értékre savanyítjuk, és további 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet 10 vegyes %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 12 értékre lúgosítjuk, és újabb 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott elegyet tömény sósavoldattal pH=l értékre savanyítjuk, újabb 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a kapott maradékot vízben szuszpendáljuk, a szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk. A vizes szűrleteket egyesítjük, etilacetáttal és éterrel többször mossuk, szárazra pároljuk, és a maradékot etanollal többször extraháljuk. Az etanolos extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot ismét etanollal extraháljuk. A kapott extraktumot szűrjük és szárazra pároljuk. Sárga, habszerü maradékként 2-guanidino-4-(6-amino-hexil)-tiazol-dihidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a szintézisben. 36. példa A 27. példában közöltek szerint járunk el, azonban 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-tiazol helyett ekvivalens mennyiségű egyéb aminvegyületekből indulunk ki. Az 5. táblázatban felsorolt (Id) általános képletű vegyületeket kapjuk. 5. táblázat m 1 R Megjegyzések 2 H 1., 2., 3. 3 i H 4., 5., 6. 4 ch3— 1., 2., 5., 7. 5 H 1., 4., 8., 9. 5 í ch3- ; 1., 4., 9., 10. Megjegyzések : 1. A kiindulási anyagként felhasznált aminbázist magában a reakcióelegyben szabadítjuk fel a megfelelő hidrogénhalogenid és 1 mólekvivalens trietilamin reakciója útján. 2. A terméket tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 80 : 2 : 0,4 térfogatarányú kloroform—metanol—ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880) -elegyet használunk. 3. Op.: 184—186 C°. 4. A terméket tisztítás céljából preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá (adszorbens: Merck 60 F—254 típusú szilikagél-lemez, eluálószer: 7 : 3 : 0,5 térfogatarányú, kloroform—metanol—ammóniumhidroxid (sűrűség: 0,880)-elegy). 5. A terméket DMSO-d6-ban felvett NMR-spektrum alapján azonosítjuk, tetrametilszilán belső standard felhasználásával. 6. NMR-spektrum vonalai: 8=1,8 (2H, széles triplett), 2,5 (triplett, DMSO zavarja), 2,8 (3H, dublett), 3.3 (multipíett, víz zavarja), 6,3 (1H, szingulett), 6,9 (4H, széles szingulett), 7,4 (2H, multipíett) ppm. 7. NMR-spektrum vonalai: 8=1,65 (4H, multipíett), 2.3 (3H, szingulett), 2,6 (multipíett, DMSO zavarja), 3.0 (3H, dublett), 3,6 (multipíett, víz zavarja), 6,9 (4H, széles szingulett), 7,5 (2H, multipíett) ppm. 8. NMR-spektrum vonalai: 8=1,5 (6H, széles multiplen), 2,5 (2H, DMSO zavarja), 2,8 (3H, dublett), 3.3 (triplett, víz zavarja), 6,25 (1H, szingulett), 6,8 (4H, széles szingulett), 7,35 (2H, széles multipíett) ppm. 9. A terméket tisztítás céljából preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá (adszorbens : Merck 60 F—254 típusú szilikagél-lemez, eluálószer: 20 : 20 : 0,6 térfogatarányú kloroform—metanol— ammóniumhidroxid [sűrűség : 0,880]-elegy). 10. NMR-spektrum vonalai (0,8 mól etanolt tartalmazó minta): 8=1,1 (triplett, etanol), 1,5 (6H, multiple»), 2.1 (3H, szingulett), 2,4 (multipíett, etanol és DMSO zavarja), 2,8 (3H, dublett), 3,5 (multiple«, víz zavar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
